人人学懂免疫学：第三期

▉ 导读

上一期我们介绍了B细胞和抗体在适应性免疫系统中的作用，认识到它们是免疫系统对抗外来“侵略者”的不可或缺的一部分。虽然抗体能够标记病毒，使其易于受到吞噬并降解，并能阻止病毒感染细胞，但抗体对病毒的防御功能也存在一定的缺陷——一旦病毒进入了细胞，抗体便不能与之结合，因此病毒可以在细胞内安然无恙地复制出成千上万个子代病毒。大自然很早就认识到了这个问题，并找到了相应的解决方案，创造出了获得性免疫系统的另一成员——著名的杀伤性T细胞。

▉ T细胞

一个成年人的体内有大约3000亿个T细胞，这一数量已经充分地显示了T细胞的重要性。从形态上看，T细胞与B细胞非常相似，事实上，在普通显微镜下，即使是免疫学家也不能将它们分辨开。和B细胞一样，T细胞也产生于骨髓，并且在其表面上也具有抗体样的分子，被称为T细胞受体(T cell receptor,TCR)。正如B细胞表面的BCR一样，TCR也是通过混合搭配和组合设计的策略形成的。因此TCR与BCR一样具有多样性。同时，T细胞也遵循克隆选择的原则：当一个T细胞的受体与其同源抗原结合时，该T细胞可增殖形成一个具有相同的抗原特异性的T细胞克隆。完成这一增殖过程大约需要1周，所以和抗体反应一样，T细胞反应也是较慢且具有特异性的。

图片1：T细胞

尽管T细胞和B细胞之间有很多相似之处，但是二者之间也有着许多重要的差异。例如B细胞是在骨髓发育成熟的，而T细胞则是在胸腺(Thymus)中成熟的。此外，B细胞产生的抗体可以识别任何有机分子，而T细胞则仅仅识别蛋白质抗原。再者，B细胞能以抗体的形式释放出其受体，而T细胞受体却紧贴于细胞表面。最重要的是，B细胞可以自己识别抗原，而T细胞则更像是一位年长的英国绅士，仅仅识别那些被其他细胞提呈给它的抗原。

图片2

T细胞有三种主要的类型：杀伤性T细胞(killer T cell)、辅助性T细胞(helper T cell)以及调节性T细胞(regulatory T cell)。杀伤性T细胞是可以摧毁病毒感染细胞的强有力武器。通过识别并杀死那些被病毒感染的细胞，杀伤性T细胞解决了“隐藏的病毒”的问题，即在上一期讲解中提到的抗体抵御病毒机制的缺陷。杀伤性T细胞摧毁这些病毒感染细胞的方法是与特异的靶细胞接触并启动靶细胞的“自杀程序”。这种“辅助自杀”的方法是针对那些已经感染细胞的病毒的有效的杀伤方式，因为当病毒感染的细胞死亡时，细胞内的病毒也会随之消亡。

第二种类型的T细胞是辅助性T细胞(Th cell)，这一类细胞在免疫系统的队伍中充当着四分卫的角色。辅助性T细胞通过分泌对其他免疫系统细胞有强大作用的化学信使（细胞因子），指挥着免疫应答的过程。这些细胞因子被称为白细胞介素2(IL-2)和干扰素γ(IFN-γ)等，这些细胞因子的具体功能会在后面几期中详细介绍。现阶段我们只需要知道辅助性T细胞是“细胞因子工厂”这一事实即可。

第三种类型的T细胞，即调节性T细胞，目前而言还是显得有一些神秘。调节性T细胞的作用就是防止免疫系统反应过度，但是其具体作用机制目前还没有完全研究透彻。

▉  抗原提呈

目前已经证实有一种被称作主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)的蛋白在抗原提呈过程中起“提呈”的作用，而T细胞则是用其受体分析确认被提呈的抗原。”histo”意味着组织，这些主要组织相容性蛋白除了作为提呈分子外，还与器官移植中的排斥反应相关。事实上，当你听到某个肾衰竭的患者在等待一个匹配的肾源时，就是在说移植手术的供体和受体的MHC分子应该匹配。

MHC分子有两类，即MHCⅠ类分子和MHCⅡ类分子。MHCⅠ类分子在机体大多数细胞表面都有分布，但是数量上却有很大的差别。MHCⅠ类分子就像是一块广告牌，告知杀伤性T细胞这些细胞内部的情况。例如，当一个人体细胞被病毒感染后，病毒蛋白的片段——多肽就会装载到MHCⅠ类分子上，并被运输到病毒感染细胞表面。通过检查这些被MHCⅠ类分子展示的蛋白片段，杀伤性T细胞可以用其受体窥探到这些细胞内部的情况，发现该细胞已经被病毒感染并且应该被消灭。

MHCⅡ类分子也发挥一种“告示牌”的作用，但这种展示主要针对辅助性T细胞的激活。在机体中，只有一些特定类型的细胞才能产生MHCⅡ类分子，这些细胞被称作抗原提呈细胞(antigen presenting cell,APC)，比如巨噬细胞就是一种优秀的抗原提呈细胞。在细菌感染过程中，巨噬细胞会吞噬细菌，并将消化了的细菌蛋白片段装载到MHCⅡ类分子上，以复合物形式展示在巨噬细胞表面。通过T细胞受体的识别，辅助性T细胞可扫描到巨噬细胞MHCⅡ类分子上的细菌感染信息。综上所述，MHCⅠ类分子可在细胞内出现异常时向杀伤性T细胞发出警告，而MHCⅡ类分子则展示在抗原提呈细胞表面，将细胞外出现异常的消息告知辅助性T细胞。

图片3：广告牌

尽管MHCⅠ类分子是由一条长链（重链）和一条短链（β2-微球蛋白）所组成，而MHCⅡ类分子由两条长链（α和β）组成，但是我们可以看到这两类分子还是十分相似的。

图片4：MHC分子

从上面的平面图很难显示出这些分子的真实形状，因此下面我们将展示一些更形象的图片来帮助大家理解。下图是T细胞受体视角下一个空的MHC分子的样子，我们可以看到中间有一个凹槽，可以容纳蛋白质片段。

图片5：空的MHC分子

而下图是填满了蛋白质片段的MHCⅠ类分子。说它是MHCⅠ类分子是因为肽段刚好填满了凹槽。目前已经证实MHCⅠ类分子形成的凹槽两端是封闭的，因此蛋白质片段必须刚好约为9个氨基酸才能填入其中，而MHCⅡ类分子则与之不同。

图片6：MHCⅠ类分子

而在下图中，肽段溢出了凹槽，这是因为MHCⅡ类分子的凹槽两端是开放的，因此蛋白质片段的长度约为20个氨基酸时较为合适。

图片7：MHCⅡ类分子

因此MHC分子的结构类似于小面包，而蛋白质片段则类似于其中所夹的维也纳小香肠。如果想象我们机体的细胞表面存在着一个个热狗，那么我们就不会对抗原的提呈感到迷惑了。

▉  适应性免疫系统的激活

由于B细胞和T细胞是如此强有力的武器，因此大自然特别规定在适应性免疫系统发挥功能之前必须要被激活。综合来看，B细胞和T细胞都被称作淋巴细胞，它们被激活的方式是免疫学中的关键问题之一。为了介绍这个概念，我们需要先了解辅助性T细胞激活的方式。

辅助性T细胞激活的第一步是识别被MHCⅡ类分子展示在抗原提呈细胞表面的同源抗原，但是仅识别“告示牌”上的同源抗原是不够的，激活还需要第二个关键信号。第二个信号是非特异性的，即对所有抗原均相同，它涉及到抗原提呈细胞表面的一个蛋白(B7)，该蛋白与辅助性T细胞表面相应受体(CD28)结合时，就形成了第二信号。

图片8：辅助性T细胞的激活

当你使用银行的保险箱时，你就能体会这样两个关键结构形成的系统的实例。你有一把特定开启该保险箱的钥匙，这把钥匙只能用于开这把锁，而不能开别的锁。而银行职员则提供第二把钥匙，这把钥匙适用于所有的保险箱。只有当两把钥匙同时插入保险箱中时，保险箱才能开启，而单独使用你特定的钥匙或银行职员的钥匙都无法打开，必须同时需要两把钥匙。那么，你觉得为什么辅助性T细胞和适应性免疫系统中的其他细胞需要两个关键信号才能激活呢？答案当然是为了安全，就像你的保险箱一样。这些细胞是极其强大的武器，因此只能在适宜的时间和场所被激活。

图片9：双钥匙锁

一旦辅助性T细胞被两个信号系统激活后，它就会迅速增殖，形成一个由能够识别相同抗原的许多辅助性T细胞组成的克隆。随后这些细胞逐渐成熟，变成可以产生细胞因子以指挥免疫系统反应的细胞。B细胞和杀伤性T细胞的激活也需要“双钥系统”，这一点我们将在另一期单独讲解。

▉ 次级淋巴器官

如果你曾思考过获得性免疫系统是如何在病原攻击机体时被激活的，你可能都会开始怀疑这是否会发生。毕竟，人的机体中仅有100到1000个拥有针对规定“入侵者”TCR的T细胞，而这些T细胞的激活需要与已经看到“入侵者”的抗原提呈细胞联络。假定这些T细胞和抗原提呈细胞分布于全身各处，那么在“入侵”变得一发不可收拾之前，这种情况不太可能出现。幸运的是，为了让这样一种系统工作成为可能，大自然设计了次级淋巴器官(secondary lymphoid organ)，其中我们最熟悉的就是淋巴结。你可能对淋巴系统还不是很熟悉，那么下面就让我们简单介绍一下。

在你的家里有两套管道系统，一套系统提供来自水龙头的水，这套系统是由一个水泵提供压力的加压系统。而另一套系统是排水管道系统，包括水池、淋浴和卫生间的排泄管。第二套系统没有压力，水仅仅是沿着排水沟流，直至流入下水道。这两套系统的联系之处就在于废水的循环和再利用过程。

图片10

人体中的管道系统与此非常类似。我们体内有一套压力系统即心血管系统，血液在其中由心脏泵向全身各处。但人体还有另一套管道系统——淋巴系统，该系统是无压力的，其中引流的是由血管壁渗入组织中的液体，即淋巴液。如果没有这套系统，我们的组织就会充满液体，看起来就像 “面团宝宝(Pillsbury Doughboy)”一样。幸运的是，淋巴系统将下肢组织中的淋巴液收集于淋巴管中，并在肌肉收缩的影响下，通过一系列具有单向流动瓣膜的淋巴管，汇集于躯体上部。这些淋巴液以及来自于上部躯体左侧的淋巴液会被收集进入胸导管，进而汇入左锁骨下静脉，重新循环进入血液。同样的，来自于上部躯体右侧的淋巴液会被收集进入右淋巴导管，进而汇入右锁骨下静脉。在下面这张图中可以看到，淋巴液在回到血液的过程中，经过了一系列的中间站——淋巴结。

图片11：次级淋巴器官

在人体内大约有500个淋巴结，其中有的淋巴结非常小，有的却和孢子甘蓝一样大。大多数淋巴结由淋巴管相连接，排成链状。入侵的病原如细菌、病毒等，可以被淋巴液带到附近的淋巴结，而组织中已经摄取了外源抗原的抗原提呈细胞会迁移至淋巴结中，展示它们的“货物”。同时，T细胞和B细胞会从一个淋巴结迁移至另一个淋巴结，循环往复，寻找和它们“命中注定”的抗原。因此，淋巴结实际上发挥了“约会酒吧”的功能，在这里，T细胞、B细胞、抗原提呈细胞、以及抗原为了交流和激活的目的汇聚在一起。将这些细胞和抗原聚集在淋巴结的狭小空间里，极大地增加了他们相互作用并有效激活适应性免疫系统的概率。

图片12

▉ 免疫记忆

在B细胞和T细胞被激活，增殖形成具有相同抗原特异性的细胞克隆，并击败敌人后，它们中的大多数会死亡。这是一件好事，因为我们不需要让衰老的B细胞和T细胞充满我们的免疫系统。但另一方面，如果这些经验丰富的B细胞和T细胞中的一部分能够留在体内，以防相同的病原体再次入侵机体，这样也是一件好事。这样，适应性免疫系统就不用再次从头开始启动了。而免疫系统恰好也是这么做的。这些剩下的B细胞和T细胞被称作记忆细胞(memory cell)，它们的数量较原始的B细胞和T细胞更多，并且更容易被激活。作为免疫记忆的结果，适应性免疫系统在第二次相同病原体攻击中，反应十分迅速以至于你不会感受到任何的症状。

▉自我耐受

正如前面所说的，B细胞受体和T细胞受体具有的多样性使它们能够识别任何可能的“入侵者”。然而，这种多样性也引发了一个问题：如果B细胞和T细胞的受体如此多样，那么它们中的一部分肯定会识别我们自身的分子，比如那些组成我们细胞的分子，或是像胰岛素那样循环于血液之中的蛋白质。如果这种情况真的发生，那么我们的适应性免疫系统将会攻击我们自己的身体，并且我们可能会死于自身免疫病。幸运的是，大自然已经形成了教会B细胞和T细胞辨别我们自身和危险的“入侵者”的方法。尽管教会B细胞和T细胞耐受我们自身抗原的机制还有待于进一步研究，但是B细胞和T细胞接受到的“教育”是十分严格的，毕竟自身免疫病出现的概率还是相对比较低的。

▉固有免疫系统和适应性免疫系统的比较

既然我们已经接触到了免疫系统中的很多主要成员，那么现在就需要强调一下固有免疫系统和适应性免疫系统的区别了，理解这些差异是理解免疫系统如何工作的关键。

假设你在一个城市里，有人偷了你的鞋，于是你四处寻找一家可以再买一双鞋的鞋店。你看到的第一家鞋店具有款式多样、花色各异、大小不一的鞋，并且店家服务周到，能为你提供完全满足你要求的鞋子。然而当你付款时，你被告知需要等待一周甚至两周的时间，因为这家鞋店是根据顾客的需求定做鞋，而定做需要时间。但是你现在立刻就需要鞋，你现在是赤脚的，因此在拿到定制鞋之前你至少应该在脚上穿些什么。所以他们把你送到了马路对面的鞋店，这家鞋店有大多数人需要的大众尺码和款式。因此在定制鞋做好之前，你可以在第二家鞋店买一双鞋帮你度过困难时期。

这个过程像极了固有免疫系统和适应性免疫系统工作的情况。固有免疫系统的成员，如巨噬细胞，已经在机体中严阵以待，准备好抵御那些我们日常可能遇到的入侵病原发起的攻击。多数情况下，固有免疫系统可以有效而迅速地应对病原体，以至于适应性免疫系统都没有被激活。然而在某些情况下，固有免疫系统无法抵御入侵病原，因此需要激活适应性免疫系统才能消灭病原。而适应性免疫系统的激活需要时间，因为B细胞和T细胞都需要通过克隆选择和增殖来定制。因此，当这些专门设计的细胞正在被制造时，固有免疫系统必须竭尽全力牵制住“入侵者”。

图片13

▉  总结

本期主要介绍了适应性免疫系统中的T细胞、抗原提呈的过程以及适应性免疫系统激活的过程，这种细胞介导的免疫应答很好地解决了抗体无法处理的细胞内病毒难题。经过这三期的讲解，我们应该对免疫系统的概况有了一个大致的了解。从下一期开始，我们将会更进一步，了解更多免疫系统工作的细节，从而加深对免疫系统的理解。敬请期待！To be continued!

参考资料:

图片1：www.google.cn

图片4,5,6,7,8,11：《How the immune system works》

图片2,3,9,10,12,13：https://image.baidu.com

参考书：《How the immune system works》

药学速览公众号目前已经有近3个药学交流群（好学，有趣且奔波于药学圈人才聚集于此）。进群加作者微信（xs2014233）或者扫描二维码添加作者，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。

如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系药学速览。

原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。

有问题可发邮件至[e-mail]获取更多信息。

©2020 药学速览 保留所有权利