从头学习抗体药物偶联（ADC）（第一期：概述篇）

▉  导读

什么是抗体药物偶联-ADC（中文字幕:药学速览公众号by:yyt）

视频来源：YouTube

近忙课题，事情略多。更新延迟，敬请见谅。

一非生物药的同学想细细的从头了解一下目前较为火热的抗体药物，也就是常常听到的ADC（Antibody-drug conjugate）,于是乎随手下载一篇超长review，打开有道词典，从题目到摘要，到摘要，到摘要。。。又到了吃饭的时间，好吧，回来再看。就这样不知道哪一年的一天他又翻出来之前的文献。看到了下图这样。。（剩余97%）。最后心软的他原谅了自己。

好吧，对于小编也是如此，面对自己不太熟悉的领域我也会原谅自己。有幸在大佬导师耳提面命的督促下，纯小白的小编对抗体药物也了解一些。接下来几期小编会结合一些文献，从头开始，细细的给大家介绍一下ADC药物的概况，进展以及展望。因为最近略忙，大家应该能跟上脚步，慢慢消化。

▉ ADC概述

图片来源：ADCREVIEW

1：抗体的研究经历了比较曲折的发展过程，自1975年单克隆抗体的问世以及蛋白重组工程技术的成熟，ADC已经成为抗体药物中的热门领域。尽管ADC概念早已经提出，但目前为止全球仅有六款药物上市，但是随着目前一些完善的抗体修饰技术，先进的定点偶联技术以及强有效的小分子毒素的研发，ADC药物研究如雨后春笋般的蓬勃发展，大量的ADC药物正在临床试验当中。可以说ADC药物的春天已经来临。

2：ADC药物借助的就是抗体的特异靶向性以及小分子的高毒性。没有超高的特异性，怎么才能在茫茫细胞中寻找特定的肿瘤细胞？没有高毒的小分子，怎么才能仅用一两个抑制剂就能杀灭整个细胞？ADC药物相比化疗药物最大的优势就是ADC的治疗窗更宽。什么意思?就是ADC药物具有更大的耐受剂量，以及更小的有效剂量。3：ADC药物目前面临诸多的挑战，比如在血液中的安全稳定性（脱靶，正常细胞被杀灭）；ADC的均一同质性（抗体制备时是否能保证每一批次的每个抗体连接的药物是否均等）；肿瘤特性性抗原的发现（抗原只在肿瘤细胞表达，而不在正常细胞）；临床前的动物模型抗原表达量与人体的不一致（可能动物实验挺好，用在人身上就并不好，导致开发失败）。上述这些也是目前科研人员努力在解决的问题。4：目前ADC也可和其他类药物进行联合使用，提升单一治疗效果。而且ADC也针对非肿瘤治疗领域，包括成像，CAR-T等。

▉ ADC构造

图片来源：ADCREVIEW

ADC包括抗体，linker和细胞毒素三部分组成：

1：抗体组分：

抗体可以特异性的靶向特定抗原，该抗原在肿瘤细胞过表达，而在正常细胞内不表达或低表达。而且应具有和其他组织细胞最低的非特异结合活性。抗体在整个ADC药物发挥作用时具有较好的稳定性与内化效率。同时具有较好的药代动力学（PK）/药效学（PD）和生物分布。

2：linker组分

linker作为ADC药物的桥梁，通过可切割或不可切割的连接物与抗体连接，linker需要精妙设计，既需要具有稳定性，防止生理状态下的断链，又要具有在特定的部位，比如肿瘤细胞释放的特征。

3：毒素组分

毒素小分子应具有高毒性活性和低免疫的特征。而且还需要具有和linker连接的活性基团以及明确的作用机理（一般是抗有丝分裂剂）。

▉ ADC作用机制

图片来源：参考资料1

由于ADC药物的口服生物利用度较差，为了避免消化酶对蛋白的降解，故采用静脉注射的方式。下面就给大家详细介绍一下ADC药物是怎么发挥作用的，结合图示。

1.    注射进体内的ADC经过重重阻碍与靶细胞抗原结合。

2.    ADC-抗原复合物通过网格蛋白（clathrin）介导的内吞作用进入细胞，包裹在核内体中（Endosome）。核内体中对于ADC中linker为可切割的形式时，可通过水解，蛋白酶裂解，二硫键还原裂解等方式释放药物。不可切割的linker进入下一阶段。

3.    核内体与溶酶体融合。溶酶体上的质子泵创造一个酸性环境辅助溶酶体将ADC药物彻底降解（此时含有不可切割linker的ADC在这里裂解）。

4.    药物释放至胞质。药物通过插入到DNA上或抑制微管聚合发挥作用。

5.    靶细胞凋亡。当目标细胞死亡时，活跃的细胞毒性负载也可能杀死周围的肿瘤细胞。

▉ 总结

今天这一期讲的是抗体药物最基本的概述篇，对于抗体药物的发展，构造以及发挥的作用机制了解了一下。接下来的几期会在ADC发展所关心的领域逐一展开，大家跟上学习。

参考资料：

1.https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31774-X

2.Polym Adv Technol. 2020;31:1177–1193.

3.Pharmaceuticals 2018, 11, 32; doi:10.3390/ph11020032

作者/编辑：Forever.

北京大学医学部博士在读，微信(id:xs2014233)。目前已经有近500人药学交流群（好学，有趣且奔波于药学圈人才聚集于此）。进群加作者微信或者扫描二维码添加作者，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。

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