从头学习抗体药物偶联（ADC）（第二期：ADC发展历程与总结）

▉  导读

ADC的发现和开发领域正在迅速扩大，这可以从1970年以来发表的研究论文数量得出的结论。很明显，从2000年到2010年，研究论文的数量翻了一番，部分原因是Kadcyla和Adcetris在此期间都在进行临床开发。2011年至2018年，共发表研究论文6万余篇。

▉ ADC药物发展史

早在20世纪初，Paul Ehrlich就首次提出了ADC的概念，并将其描述为“魔法子弹”。然而ADC的发展并非一帆风顺，直到20世纪50年代初才取得重大进展。1958年Mathe首次将抗鼠白细胞免疫球蛋白与甲氨蝶呤偶联用于白血病的治疗,拉开了抗体偶联药物的研究序幕。初步的探索成功却是难以从实验室转化到临床，动物来源的抗体总不能用到人身上吧？再加上提纯制备的难题导致几十年的研究里，没有一个抗体偶联药物的疗效和安全性达到足够要求成为治疗性的药物。直到 1975年单克隆抗体技术横空出世，第一个现代版的ADC才被报道。十年后抗体人源化技术的诞生，一举解决了抗体制备以及纯化问题。在20世纪80年代到90年代初的时间段ADCs研究也面临一些挑战。归结其原因有三点，第一：较差的靶标抗原的选择性，导致治疗效果较差；第二：嵌合抗体或小鼠抗体的使用，这些抗体可引起免疫原性；第三：较低的细胞毒性的有效载荷。在抗体技术进步的同时，偶联策略也在不断发生变化，尤其是对胞吞以及溶酶体的理解，直至2000年美国FDA批准Mylotarg上市。至今已有6个ADC药物被批准上市，ADC药物开始起飞，目前已有超过70多种ADC药物正在进行临床研究下面小编将详细介绍一下上市的ADC药物。

▉ 上市ADC图表汇总

▉ 上市ADCs介绍

NO.1

简介：（NO.1）吉妥单抗很有意思，大家也看到了，在上面表格中我写着上市时间是2017（第二次），什么意思？该药物是2000年辉瑞第一个获得批准的ADC，用于治疗60岁以上且未考虑作为细胞毒性化学疗法候选者的CD33阳性急性髓性白血病（AML）阳性复发的患者。二期临床研究显示有30%响应率，所以得到了FDA加速批准。但是验证III期临床研究中未能证实临床获益，而且具有致命的诱导毒性。于是2010年6月辉瑞将其退出市场（除了日本）。2017年初期，辉瑞又重新被FDA批准用于治疗新发的成年患者，还有CD33阳性AML，以及两岁及以上患有复发/难治性CD33阳性AML患者。那么这次就怎么能用了呢？原因就在于更换了较低的给药剂量以及分次的治疗方案（单药或联合治疗）。2018年4月在欧洲批准了该药和柔红霉素以及阿糖胞苷联用的治疗方案。这是ADC药物的首次尝试，虽然结果犹如过山车般刺激，但是在平衡有效载荷功效和剂量限制毒性方面提供了关键的警示作用。

作用机制：如图所示，由人源化lgG4靶向CD33，该靶点大约在90%的AML病例中高表达，通过含有对酸不稳定的腙类以及对氧化还原敏感的二硫键的linker（可裂解linker的一种类型）连接卡其霉素，该药物内吞后，linker断裂释放卡其霉素，后者与DNA小沟结合，双链断裂，导致细胞凋亡。注意这种类型的linker，基于大量的临床研究，这种酸可裂解的linker与有效载荷的非特异性释放有关，这可能导致全身毒性。这也是解释了上面所说的退市的根本原因。

NO.2

简介：（NO.2）本妥昔单抗是由西雅图遗传学公司开发的，靶向CD30受体的ADC药物，用于治疗患有经典霍奇金淋巴瘤（cHL）和T细胞淋巴瘤的成年患者。2011年首批至现在，可适用于5个适应症。值得一提的是2018年3月FDA批准Adcetris联合化学疗法用于晚期cHL的一线治疗。同年11月FDA批准其与环磷酰胺，阿霉素和泼尼松联用作为系统间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）或其他表达CD30的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的一线治疗药物。被FDA授予突破性疗法和优先审查权。目前该药物作为一线cHL的治疗收到了医生的欢迎，原因是可以避免之前化疗药物博来霉素带来肺毒性的安全性问题。目前正扩大针对CD30过表达的淋巴瘤的适应症。

作用机制：通过蛋白酶可裂解的接头linker（可裂解linker的一种类型）连接了微管抑制剂MMAE和抗CD30的嵌合性抗体lgG1。该药与表达CD30的癌细胞结合，ADC-CD30复合物内化，释放MMAE，诱导细胞周期停滞和凋亡。

NO.3

简介：（NO.3）该药物是由罗氏开发的于2013年2月被FDA批准上市靶向HER2受体的ADC药物，首个也是唯一一个获批作为单一制剂用于治疗既往已接受赫赛汀和紫杉烷化疗（单独或联合治疗）的HER2阳性转移性乳腺癌患者的抗体药物偶联物ADC，也是首个具有实体瘤适应症的ADC。并于同年9月和11月分别被日本和欧洲批准。2019年5月于美国被批准用于辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌。该药在国外是曲妥珠单抗耐药后治疗首选。该药的中国上市申请已经获得CDA（国家药品监督管理局）的承办，目前正在受理中。

作用机制：该药由人源化抗HER2lgG1抗体曲妥珠单抗（trastuzumab，赫赛汀活性药物成分）与ImmunoGen公司细胞毒制剂DM1通过一种稳定的MCC-linker连接（不可裂解linker的一种类型）合成，将微管抑制剂DM1递送至HER2阳性乳腺癌细胞，诱导细胞周期停滞和凋亡。

NO.4

简介：（NO.4）奥英妥珠单抗是由辉瑞开发的于2017年6月被欧盟委员会批准上市用于治疗复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL）的成年患者，是目前唯一一个获得ALL批准的ADC。被批准的对象包括费城染色体阳性（Ph+）和-阴性（Ph-）复发或者难治性B细胞前体ALL的成年人。同年8月获得FDA批准。

作用机制：Besponsa是与高表达CD22的肿瘤细胞特异性结合的抗CD22抗体。其中CD22是几乎所有的B细胞ALL患者在癌细胞上表达的表面抗原。当与B细胞上的CD22抗原结合后，该药物内吞，linker断裂释放。该linker同样是对酸不稳定的腙类以及对氧化还原敏感的二硫键。释放的药物与DNA小沟结合，双链断裂，导致细胞凋亡。

NO.5

简介：（NO.5）2018年9月FDA批准了Lumoxiti，适用于复发或难治性毛细胞白血病（HCL）的成年患者，该患者至少已接受过两次全身治疗，包括用嘌呤核苷类似物（PNA）治疗。Lumoxiti是20年来首个被批准用于复发以及难治性毛细胞白血病的新疗法。HCL是一种罕见的慢性血液病，可导致骨髓生成过多的异常B细胞，从而阻止健康血细胞的产生。

作用机制：Lumoxiti由与截短的细胞毒素PE38融合的抗CD22抗体的结合部分组成，该毒素抑制蛋白质的合成，并最终触发细胞凋亡。

NO.6

简介：（NO.6）该药是由罗氏开发于2019年6月被FDA加速批准上市，与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合用于治疗至少在先有两种治疗方法已进展的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成年患者。大多数B细胞恶性肿瘤表达CD79b，它是一种B细胞表面蛋白，是B细胞受体的信号传导成分这代表了最常见的非霍奇金淋巴瘤形成弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的第一种化学免疫疗法。完全批准还需要看看后续试验的积极数据。

作用机制：Polivy是由与B细胞抗原受体复合物相关的蛋白β链（CD79b）靶向的人源化单抗组成。通过蛋白酶可裂解的接头linker（可裂解linker的一种类型）连接了微管抑制剂MMAE。Linker中包含瓜氨酸-缬氨酸（VC）接头。具有在血浆中高度稳定的优势。

▉ 总结

目前的ADC药物可以大体分为三代。

第一代ADC药物：只有吉妥单抗上市。主要是通过不可降解的连接子与小鼠单克隆抗体结合。药效和活性都较低血液中药物的浓度低于治疗的有效浓度，再加上靶点抗原低表达，药物不足以杀死癌细胞。Linker较为不稳定，毒性较大。鼠源抗体，免疫反应较大。

第二代ADC药物：技术得以改进，提高了肿瘤细胞靶向性，再加上更加有效地小分子抑制剂。显示出了良好的临床疗效和安全性。目前上市的这些ADC基本都属于第二代范畴。然而，仍然有一些有一些缺点。比如脱靶毒性，存在未结合的抗体以及药物抗体比（DAR）较大（大于4），引起ADC聚集或快速被清除，总体具有较低的治疗窗口。

第三代ADC药物：结合前两代的不足进而优化优化单克隆抗体，linker以及毒性化学小分子成为开发第三代ADC药物的关注点。利用小分子药物与单克隆抗体的位点特性行结合，产生DAR为2或4的ADC，降低药物毒性，减少未结合的抗体，提高药物的稳定性和药代动力学效率。目前大量新型ADC药物正在临床研究当中，ADC药物诱人的商业前景，也是产生了目前各大药企产生相互竞争的局面。

参考资料：

1.Cytotoxic Payloads for Antibody–Drug Conjugates

2.约印资本

3.网络

4.https://www.lumoxiti.com/patient/hcl-infusion/

作者/编辑：Forever.

北京大学医学部博士在读，微信(id:xs2014233)。目前已经有近3个药学交流群（好学，有趣且奔波于药学圈人才聚集于此）。进群加作者微信或者扫描二维码添加作者，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。

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