魔法甲基

▉ 魔法甲基效应介绍

甲基是我们很熟悉的基团，官能团虽然很小，但是发挥的作用确是巨大的。小小的身体，大大的能量，说的就是这期咱们的主角-魔法甲基（magic methyl）。一些药物正是因为有它的引入，大大改变了药物的活性。Njardarson 2011版的Top 200 Drugs中超过67%的小分子药物至少含有一个连接在碳原子上的甲基。部分含有甲基的小分子药物呈现如下。

带有甲基的一些药物

Jorgensen等人对2006-2011年间发表于JMC、BMCL的超过2100个案例分析发现，甲基取代氢后引起的自由能变化近似高斯分布（下图）。甲基取代氢后引起活性提升的概率与导致活性降低的概率近似，2145个案例中，仅4个案例可引起超过3kcal/mol活性的提升，8%的概率获得超过10倍（1.36kcal/mol）的活性提升，0.4%的概率获得100倍（2.7kcal/mol）的活性提升。

甲基取代氢后引起的自由能变化

▉ 魔法甲基效应如何影响药物活性变化

甲基影响活性

1、降低ligand从水溶液转移至protein结合腔过程中的去溶剂化能，甲基取代大概可能贡献大概0.8kcal/mol的△△G_transfer，相当于活性提升3.5倍；

2、如果甲基取代后可较好地结合于活性位点的疏水腔，活性可能不同程度提升；

3、引入的甲基导致ligand未结合构象发生变化，与结合构象更加匹配，可降低结合过程中的构象重排，从而可能使活性提升超过两个数量级，是“magic methyl effect”的主要原因。

▉ 魔法甲基效应案例分析-1

上图化合物1是p38αMAP激酶抑制剂，甲基取代后活性提升超过200倍。取代的甲基占据侧链Val38, Ala51, Lys53, Leu104和Thr106 形成的疏水腔。

甲基与受体结合示意图

同时引入的甲基引起未结合状态的联苯二面角由130°扭转至65°附近，更加接近结合状态的二面角85°。

取代的甲基占据疏水腔，同时预组织未结合构象，使其更接近于结合构象，上述两因素共同作用，导致魔法甲基效应的发生。

▉ 魔法甲基效应案例分析-2

ACK1抑制剂6被2，6-二甲基取代后活性提升超1000倍，进一步2，4，6-三甲基取代后活性丧失明显，主要是因为4-取代甲基与ACK1结合腔形成clash。

▉ 魔法甲基效应案例分析-3

PTP1B抑制剂13被甲基取代后，活性亦提升明显。

▉ 魔法甲基效应案例分析-4

orexin-1和orexin-2拮抗剂7引入甲基后得到化合物8，其未结合构象更加接近于结合构象的14，是8活性大幅提升的主要原因。

▉  总结

别看一个小小的甲基，但是却能够发挥如此大的作用。这在给药物设计提供了一些灵感以及更多选择。这里给大家一些magic methyl设计指导原则，大家不妨一试。

1、在联芳环的邻位引入甲基；

2、在取代脂肪环上引入甲基，使取代基处于a或e键；

3、在被大取代基取代的两个可旋转键之间引入甲基。

参考资料:1：Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 2 – 14; 2：J. Med. Chem. 2012, 55, 4489−4500.

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