一文盘点肿瘤治疗的过去，现在和将来

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导言

恶性肿瘤是目前全世界的主要死亡原因之一，已经成为严重危害人类生命健康、制约社会经济发展的一大类疾病。每年新增癌症病例有近一半出现在亚洲，其中大部分是在中国，在肝、食道、胃和肺等4种恶性肿瘤中，中国新增病例和死亡人数均居世界首位。

在这个背景下，肿瘤治疗是非常火热的领域，从分子靶向治疗到细胞免疫治疗，这方面的发展方兴未艾。在不久前召开的2017EBC易贸生物产品大会上，北京大学第三医院病理科主任医师张波就肿瘤治疗的过往将来，结合他的临床经验，发表了专题讲话。

以下根据张波老师讲话录音整理而成：

张波老师在EBC大会现场发言

肿瘤治疗的过去与现在

70年代末到80年代，基于DNA重组测序技术对肿瘤的研究，为肿瘤治疗带来了空前爆炸性的认识，使得我们对肿瘤，从根本的机制上得到了很好的了解。肿瘤治疗取得了很大的进展，从最开始单纯的手术进展到基于放射或者化学疗法破坏抑制细胞增殖机制。在发现基因突变的20年后，真正基于基因突变的治疗才进入到临床舞台，而免疫治疗经过了更长的时间进入这个领域。当然中间有一些昙花一现的失败案例。

肿瘤研究与临床治疗的发展历程

现在人们认为肿瘤是身体多细胞生物分化的极端事件，这个极端事件对群体是否有好处，这是一个开放性的问题。但是在肿瘤研究领域，对肿瘤的定义是基因突变导致的细胞克隆性增生。基因突变可能是正向的激活也可能是负向的失活，现在还包括了miRNA等，机制非常多样。肿瘤基因发生作用的环节是多种多样的，在内外因素、致瘤因素、遗传因素的共同作用下，细胞基因发生了突变以后，跟所处的环境共同促成细胞肿瘤的发生。我们根据这些特征分别提出了针对肿瘤几个重大方面的治疗方案，有的方案进展很好，有的还处于学术探讨阶段。

癌基因

学术界经历了差不多几十年的时间，发现了癌基因与癌变的关系，并在上世纪90年代临床上用反义RNA和核酶技术准备做基因治疗，但现在看起来是不成功的。后来产生了基于基因突变的靶向治疗，即抗体和小分子抑制剂，这样的治疗取得了很好的进展。

现在我们知道，癌基因非常多样，从细胞膜一直到细胞核，癌基因的产物在细胞生长的各个环节起到非常重要的作用。近年来发现所谓基因的激活，细胞依赖于这些激活基因的存在，有些驱动突变对细胞带来正向或负向的影响，这些都是非随机的方式，也是非常固定的。

还有一些是我们了解得比较少的肿瘤表观性驱动基因，这些年对它的研究也是处于一种爆发性的增长，但基于它们的转化目前还没有太成功的案例。

现在基于肿瘤靶向治疗成功的地方主要是基于细胞膜受体，其次包括胞浆信号传导的一些分子，这些分子的共同特征是在膜上或者是基酶。以及针对受体部分的单克隆抗体或者小分子抑制剂。这些成功给治疗肺癌、结肠癌、黑色素瘤领域带来非常重要的进展，尤其在肺癌领域是大家原本没想到的。肺癌基因靶点虽然知道得并不多，但由于EGFR的发现带来了一系列的发现，使得肺癌的靶向治疗成为目前最活跃的领域。相比之下目前结直肠癌等其他癌种的靶向治疗，靶点相对比较少。以上这些进展对患者带来了很大的获益。

肿瘤抑制基因

我们知道肿瘤抑制基因主要是通过生长抑制、周期抑制和DNA损伤修复来介导、控制生长和维持遗传的稳定性，肿瘤抑制基因失活与癌基因的激活共同导致了癌变的发生。肿瘤抑制基因失活机制包括基因突变，基因缺失，或癌蛋白灭活。

基于肿瘤抑制基因的基因治疗，目前看来都没有成功，尽管在90年代就开发出了基于腺病毒或者脂质体P53转染的尝试，有些国家也已经批准进入临床，但在实际的临床肿瘤治疗中并没有发挥太大的作用。

近几年出现的遗传性肿瘤的易感性检测，这个非常好，比如遗传性乳腺癌筛查（BRCA1、BRCA2），以及对BRCA基因的研究带来了新的治疗理念，被称为联合支持效应。发现可以利用肿瘤抑制基因突变后失活所带来了功能缺陷，杀死癌细胞。

此外肿瘤抑制基因和治疗的另一个连接点就是肿瘤免疫治疗，最近发现基于基因错配修复状态的肿瘤对免疫治疗的反响是比较好的，通过研究推测，是因为错配基因缺失后，DNA损伤厉害，修复也厉害，产生了大量的突变基因，突变基因带来了抗原的复杂性，增加了肿瘤的抗原性。所以这部分的肿瘤免疫治疗的效果非常好。

现在有一个共同认识，PD-1的疗效跟基因突变频率是有关系的，跟错配修复基因相关的肿瘤未来都是免疫治疗可能反映比较好的肿瘤。现在判断免疫治疗很好的标准就在于高突变的肿瘤或一部分中等突变肿瘤效果好，低突变肿瘤效果一般不好，但低突变肿瘤的发生机制带有免疫方面，效果也会比较好。这也是肿瘤抑制基因中带来的效果。

更多的尝试

无论是癌基因还是抑癌基因突变后，都会给肿瘤代谢带来问题。使得肿瘤代谢也成为抗肿瘤的靶点，包括能量代谢和其他小分子代谢。最成功的是来自IDH1、IDH2导致异柠檬酸脱氢酶异常后，针对它的治疗，在神经胶质瘤里已经获得了比较好的成功。

以上基于突变的靶向治疗有一个非常重要的基础，就是驱动基因的相互排斥性。在肿瘤发生中，基因的突变相当多，如果都是重叠的，就非常不好办，但研究发现有97%的基因突变是相互排斥的。

另外一个尝试来自干细胞，过去我们认为肿瘤是随机突变产生的，但现在有一个理论认为肿瘤有一个根——干细胞，是由肿瘤干细胞分化而来。干细胞理论对肿瘤发生和转移的模式带来了很大的影响。基于肿瘤干细胞有很多尝试，目前还不成功，对肿瘤的治疗目前还没有太大的影响。

肿瘤治疗带来的启发

第一，肿瘤治疗改变了观念

过去衡量肿瘤治疗是否有效，通常用整体的生存率，但有些肿瘤治疗过程中，终点设置过长，对判断药物疗效时间很难提出无进展生存率，这对肿瘤治疗是非常关键的，于是就有了带瘤生存的理念。

第二，新的发现

我们认为肿瘤激活需要蛋白高度表达，但ALK异位的肺癌发现并不完全是这样，它的产物按照常规的方法非常微弱检出，但药物有疗效。

肿瘤治疗未来面临的挑战

现在我们对肿瘤的认识很多，不仅仅是良性、恶性，还有很多中间层次，肿瘤的治疗取决于两个大因素，一是类型，一是临床进展期，根据情况进行手术、化疗、放疗、综合靶向治疗等。但不管使用哪种治疗方式，肿瘤治疗都面临着很多挑战。

挑战一：耐药性

针对耐药性的发生现在有很多办法。有些TKI药物使用一段会耐药，停掉后又会恢复药性，因此采取了间歇性运用TKI方式。但有一些耐药来自于基因突变，针对这些耐药最好的办法是不断开发新的TKI药物去抑制。当然还要从深层次理解耐药机制，比如肺癌治疗过程中，有时候相近生长因子受体发生改变，会产生耐药性，这时，用它的抑制剂做也可以取得良好的疗效。

目前临床上解决耐药性的办法是针对复发肿瘤，体内游离的DNA或者核酸测序后确定新的靶点，根据新的靶点找到治疗方案，形成真正动态的个体化治疗，在临床研究中已开始实现，这就是RGS技术诱导一个巨大的好处。

现在我们有一种看法——同病异治，根据基因的改变采用不同的治疗。那么如果同样一个基因的突变，在不同的肿瘤中，是否可以用同样的方式治疗呢？也就是异病同治，这是一个问题。国外进行的Air are in one的实验，把同一个基因，不同原因的突变放在一个篮子里治疗，这可能是有效，但也可能是无效的。因为同样一个基因改变，发生在不同的组织背景下是不一样的。举个例子，ALK基因发生异位，但肿瘤里有良性的，有恶性的，但最初发现大细胞淋巴瘤基因的药物对治疗该疾病是无效的，只在肺癌中有效，对其他癌是否有效现在不知道。不同的基因有不同的突变方式，针对药物是否有效，肯定是否定的，因为ALK基因在有些基因突变的时候，用现在的抑制剂是无效的。

有些药物不同的靶点因为功能相似，用同样的药物有效。同样一个基因基于不同的组织突变的时候，带来的有些策略是不一样的，治疗的时候是有一定的问题。肿瘤的类型取决于两个重要的点，一是基因突变点，一是细胞发育线索，还包括临床特殊的问题。因为有极端的说法，以后内外科医生会消失，取而代之的是EGFR突变医生，C-MYC突变医生，我觉得这是不现实的。

挑战二：肿瘤转移

90年代对肿瘤转移有一个认识，认为基因控制肿瘤的转移，治疗肿瘤最大的障碍是转移。于是就有一种想法：哪怕不能控制肿瘤，可以控制住转移也可以。所以我们拼命地寻找有没有肿瘤转移或者促进肿瘤转移的基因，说是有这样的基因，事实上并没有哪个基因启动后促进或者完全控制肿瘤转移。

于是学术界重新反思调整，对肿瘤转移现在有了非常好的新认识，是基于肿瘤细胞的移动、肿瘤细胞的环境、肿瘤细胞的间质和免疫的关系，肿瘤血管深层等理论。形成了肿瘤微环境理论、外运体理论、肿瘤缺氧血管深层理论、肿瘤迁徙理论等等，这些还没有进入治疗视线，但这是我们未来治疗的基础。

过去我们认为肿瘤转移是线性的晚期事件，后来发现至少部分肿瘤的转移是和肿瘤发展是同时进行的，即肿瘤转移的平衡理论。这也是我们现在要做液体活检，血液检测的原因，这也是肿瘤筛查很重要的起点。

挑战三：肿瘤的异质性包括遗传的不稳定性

肿瘤的异质性跟遗传的不稳定性有很大的关系，原因一是基因突变、是染色体异常，或者染色体细胞分裂的异常。不同的机理对于肿瘤的遗传不稳定都有关系，大多数肿瘤DNA修复多少都有问题，这就常常会带来染色体的异常和缺失。

还有一种情况是细胞分裂。细胞分裂有一个重要的SAC机制（纺锤体组装检验点），这是保证染色体正确分离的重要机制之一。而肿瘤细胞获得了一种特殊的机制后，将检验点骗过，很容易使肿瘤细胞产生非整倍体。

还有一个新发现就是肿瘤细胞产生的所谓染色体碎裂，肿瘤细胞一个染色体发生碎裂重新联合起来，带来巨大的基因突变，这给治疗带来巨大的问题，增加了基因组的复杂性。

挑战四：更多肿瘤

现在靶向治疗主要是针对细胞膜和基酶，其他的肿瘤靶点很难治疗，尤其是重要的RAS癌基因现在没办法控制。尽管有报道说有针对RAS基因的药物，但没有看到上市。还有C-MYC癌基因，它也是重要癌基因，尤其是在淋巴瘤里，但我们对它没办法。当然这些还在尝试。

现在针对淋巴瘤治疗的模式，从细胞膜、胞浆、胞核到细胞的转运都有这样的尝试，这些尝试都是非常值得的。肿瘤蛋白正常情况下是在胞浆里，激活后到了核里。但也有从胞核激活后到胞浆，我现在研究的东西正常情况是在胞核，但肿瘤急性期它跑到了胞膜上。这类东西到胞膜上后，也可以提供新的靶点。

目前肿瘤的研究非常火热，从基因组到大数据，到临床液体活检、到肿瘤免疫，再到新靶点的研究。基于肿瘤治疗的成果非常丰富，有些很有疗效，但也有些探索不成功。科学发展具有不确定性，但科学常常是被不经意的发现所改变，这点是非常重要的。

3月肿瘤季第二期

临床分析：肿瘤免疫治疗的另一条路

PD-1联合细胞免疫治疗

如今免疫治疗是肿瘤治疗的热门方向之一，在现今热门的免疫疗法中，PD-1联合细胞免疫疗法是值得关注的热点之一，河南省肿瘤医院生物免疫治疗科主任，河南省肿瘤生物治疗研究中心主任高全立做客易企说。在3月21日周二晚8点18分，用临床案例为大家讲讲：治疗肿瘤的另一种可能：PD-1联合细胞免疫治疗。

沙龙讲什么？

治疗肿瘤的另一种可能：PD-1联合细胞免疫治疗

什么时候听沙龙？

3月21日周二晚8点18分

在什么地方听？

易企说线上直播间

谁来讲？

河南省肿瘤医院生物免疫治疗科主任，河南省肿瘤生物治疗研究中心主任高全立

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