德国FAU大学综述：洞悉纳米TiO2在纳米医学中的诊疗特性

研究背景

 

二氧化钛(TiO₂)块状材料通常用于医疗应用和设备，包括植入物、面部美容手术、心血管装置、外部假体以及外科器械。当接近纳米尺寸时，TiO₂材料在超细片上发生量子限制并引入新的物理、机械、光学和电子特性。与传统的块体材料相比，TiO₂纳米结构(NSs)通过可行且可重复的制备策略，以不同的形貌(如球形、管状、圆柱形、纤维、片状、晶须、丝和棒状)被广泛应用于前沿生物医学领域。TiO₂纳米结构表现出广泛的诊疗特性，使其在生物医学中的应用有很强的吸引力。TiO₂纳米结构有望通过利用增强的量子限制、热转换、比表面积和表面活性来改善当前的理论策略。

Insights into Theranostic Properties of Titanium Dioxide for NanomedicineMorteza Hasanzadeh Kafshgari, Wolfgang H. GoldmannNano-Micro Lett.(2020)12:22https://doi.org/10.1007/s40820-019-0362-1

本文亮点

 1 多功能TiO₂纳米结构由于其独特的诊疗特性，有望在生物医学领域得到广泛的应用。2 简要概述了多功能TiO₂纳米结构应用于生物医学上而采取的制备方法及相应策略。3 介绍了TiO₂纳米材料在生物医学领域的发展机遇和挑战，为临床转化提供了可能。

内容简介

在这篇综述中，强调了被用于制备多功能TiO₂纳米结构的制备策略，同时概述了制备后的技术，重点是它们对纳米医学的适用性，这些纳米结构处于生物微环境时的生物分布、毒性、生物相容性、细胞粘附性以及内吞路径在其几何、尺寸和表面化学方面的研究；总结了为产生用于广泛生物医学应用的精细TiO₂纳米平台而开发的后加工和表面化学方法；简要地讨论了在裸露和表面修饰的TiO₂纳米材料在体外和体内给药后的生物学反应，以突出可能引起的细胞毒性和炎症；并进一步描述了在体外和体内治疗、诊断性生物传感、组织再生和伤口愈合方面的最新研究成果，并提供了启动下一代技术和尖端纳米器件的机会。

图文导读

I 二氧化钛纳米晶的制备

最常见的TiO₂ NSs可以通过自下而上和自上而下的策略来制备，以便为生物医学应用引入特定的诊疗特性。廉价的大规模生产具有窄尺寸分布、可调节多态性和表面性质的药用TiO₂纳米颗粒可以有效地加速其在生物医学应用中的应用，例如治疗递送和诊断。

图1 TiO2纳米材料制备技术的简化示意图。(a) 通过模板辅助的自底向上策略制造的非球形、空心和磁性负载颗粒。 (b) 水热法是一种自下向上制备大范围一维TiO2纳米晶的方法。TiO2前驱体、温度和孵育时间决定了最终的纳米结构。(c) 基于电化学阳极氧化的自顶向下方法可以制备出排列有序的TiO2纳米管。

图2 分离的阳极TiO2的形貌及SEM图像 (a) 纳米管, (b) 电化学阳极氧化法制备纳米圆柱体。纳米管和纳米圆柱体的制备过程取决于阳极氧化槽的尺寸（暴露于电解质的区域）和快速电压变化（第一周期：35V和240min，第二周期：5V和10min，第三周期：35V和60min）。

II 二氧化钛纳米晶的后制备

在大多数情况下，制备的TiO₂ NSs是非晶态的，需要额外的热处理以获得单一或多晶的晶体结构，TiO₂纳米晶的晶体结构直接影响光催化活性。此外，将电子活性原子插入TiO₂ NSs的晶格可以设计原始的能隙（介于1.8和4.1 eV之间），以产生超灵敏的生物传感器和精密的光学设备。过渡金属（即金、铂、铁、银、锂和铜）和非金属离子（即氮、碳、氟化物和硫）均可并入TiO₂ NSs中，以改善价带和能带。另一种降低原始带隙的替代策略是将具有所需带隙的金属纳米材料并入TiO₂ NSs，以显著改善光学、电子和催化性能。纳米结构材料的沉积可以显著影响细胞的行为和反应，生物分子的识别，以及界面上的离子识别。从电沉积、化学浴沉积和前驱体水解等沉积策略，已经发展到随机修饰或填充TiO₂纳米材料。

TiO₂ NSs表面自组装的功能性单层膜可以促使蛋白质、配体和抗体等生物分子的选择性结合，以及哺乳动物细胞的粘附。为了检测、跟踪、可视化、靶向和治疗各种疾病，生物结合策略是TiO₂纳米材料临床转化的重要步骤。为了产生智能的和柔性的纳米载体，聚合物覆盖可以赋予TiO₂ NSs广泛的新特性。

III TiO₂ NSs的生物反应

纳米材料进入心血管系统后会被分配到器官和组织中，并可能引发炎症。TiO₂纳米颗粒的转移取决于注射部位。例如，静脉注射在肝脏中显示出大量的纳米颗粒，而在脾脏、肺和肾脏中显示出相对较少的纳米颗粒。吸入的TiO₂纳米颗粒迅速转移到循环系统中，可能会随机影响心脏和肺中的基因表达。二氧化钛纳米颗粒可以通过活性氧的产生和炎性细胞因子的表达引起肺部炎症。当改变丙二醛、超氧化物歧化酶和氧化应激反应水平时，二维TiO₂ NSs也可引起显著的肝毒性。然而，精细的表面改性可以改变TiO₂的分配或毒性，从而消除或减少给药后潜在的炎症反应。

IV TiO₂的生物医疗应用

4.1 用于治疗的TiO₂ NSs

TiO₂纳米材料通过生成孔状结构以提高药物负载率，被应用于小分子药物、蛋白以及基因的靶向输送。靶向给药系统是将治疗药物积累到作用部位以提高疗效的关键途径。利用生物分子和配体（如叶酸、透明质酸和抗体）制备纳米载体是一种很有前途的方法，可以在特定的组织中精确地积累纳米材料。独立的一维TiO₂ NSs被证明是药物传递系统和癌症治疗的重要平台。纳米载体的形状是直接影响药物传递系统中循环时间、生物分布和细胞摄取的关键参数。与球形纳米载体相比，一维纳米载体更倾向于粘附于血管内皮，并改善内皮靶向性，例如实体瘤和细胞内定位。

图3 (a) PEI与叶酸偶联的多功能介孔TiO2纳米载体载药及释放过程的研究。(b)紫外光照射下叶酸-PEI在介孔TiO2纳米载体表面的光催化降解。(c)在5h（I）后，纳米载体在KB和A549细胞中的细胞内化得到改善，并且有叶酸结合和无叶酸结合的纳米载体的数量（II）。FCM: 流式细胞术测量。处理过的KB细胞孵育后的(d)荧光图像（I）含叶酸以及（II）不含叶酸共轭纳米载体。绿色表示纳米载体，蓝色表示细胞核。(e)不同时间（注射后）采集的组织活体荧光图像。

4.2 医学诊断

通过使用超灵敏生物探针可以建立对疾病的早期诊断和全面了解，以便采用有效的治疗方法。基于二氧化钛纳米材料的体内无创检测和跟踪策略已经得到发展。例如，Tetera磺化苯基卟啉（TSPP）结合的TiO₂纳米晶须已被开发为一种有效的荧光生物成像和光动力药物（可产生活性氧），用于类风湿关节炎（RA）的体内研究。

图4 (a) TSPP-修饰的TiO2纳米晶须检测类风湿关节炎 对照组（I）,TP‑0两组无荧光，TP-0.4（II）在胫跗关节处呈荧光，而（III）在感染足部呈荧光。(b)不同处理组的荧光强度表明，TP-0.4处理组的荧光强度最高。插图显示大鼠RA关节的成纤维细胞具有亮红色的细胞内荧光。(c)类风湿关节炎关节中TSPP和TiO2纳米晶须的生物成像和PDT特性。注射0.4ml的TSPP-共轭的TiO2纳米晶须（TP-0.4）、0.4ml的TSPP（P-0.4）、0.4ml的TiO2纳米晶须（T-0.4）和未注射的对照组（TP-0）。

4.3 组织再生与慢性创面愈合

当损伤严重时，人体的自愈过程是缓慢的。然而，人体可以接受来自实验室中种植的生物组织和器官的外部帮助，作为加速愈合过程的手段。人体内的支架或植入物与周围微环境的沟通是至关重要的，因为接受者的免疫系统很可能导致排斥反应。生物相容性二氧化钛纳米材料具有高的拉伸强度、柔韧性和耐腐蚀性，是组织再生的最佳植入材料之一。TiO₂纳米材料（如纳米管）的形态是改善细胞粘附、增殖和分化的最重要因素。

图5 (a)间充质干细胞在不同粒径的二氧化钛颗粒中的细胞迁移。比例尺为100μm。(b)伤口愈合过程（I）19天的宏观分析，（II）各组代表性伤口愈合过程，以及（III）1组（A和B）、2组（C和D）、3组（E和F）和4组（G和H）愈合皮肤的光学图像。数字表示组织结构元素：1-表皮；2-汗腺；3-疤痕；4-真皮；5-皮下真皮；6-毛囊；7-皮脂腺；8-上皮化疤痕组织；9-疤痕血管；10-疤痕中的炎症浸润。

作者简介

Wolfgang H. Goldmann德国FAU大学医学物理工程中心W2教授▍主要研究领域

蛋白质与细胞的生物力学；粘附蛋白在二维和三维环境中对细胞牵引、运动和化学信号传导的作用。

▍Email: [e-mail]‑erlangen.de

撰稿：《纳微快报》编辑部

编辑：《纳微快报》编辑部

       关于我们     

Nano-Micro Letters 是上海交通大学主办的英文学术期刊，主要报道纳米/微米尺度相关的最新高水平科研成果与评论文章及快讯，在 Springer 开放获取（open-access）出版。可免费获取全文，欢迎关注和投稿。

E-mail：[e-mail]

Tel：[phone]

点击阅读原文可在 Springer 免费获取全文 

在看点这里