运动减肥、饮食减肥......为了美和健康，减肥似乎一直是不变的话题。从医学和营养学角度看，肥胖会增加出现其他疾病和健康问题的风险，例如心脏病、糖尿病、高血压和某些癌症（来源：妙佑医疗）。然而，肥胖的人恢复正常体重后真的可以将肥胖带来的危害一笔勾销吗？近日，来自加拿大等国家的科学家发表了题目为Past history of obesity triggers persistent epigenetic changes in innate immunity and exacerbates neuroinflammation的研究论文。研究人员观察到即使小鼠不再超重，但小鼠曾经肥胖过的经历也会导致以后的炎症性疾病。如果类似的过程发生在人类身上，这种变化可能导致与肥胖相关的老年性黄斑变性的易感性。早期饮食导致的肥胖会触发先天免疫系统的持续重编程，在代谢异常正常化后会持续很长时间。研究人员进行了小鼠体重增加-体重减轻实验，使用高脂肪饮食（HFD）喂养雄性C57BL/6J小鼠，激发了饮食诱导的肥胖，然后再使用常规饮食（RD）诱导体重减轻（HFD-RD小鼠）。研究者利用激光诱导小鼠，与从未肥胖过的小鼠相比，有肥胖史的小鼠更容易产生病理性的脉络膜新生血管（CNV）（下图H至K），这是黄斑变性的典型特征图注：饮食诱导的肥胖触发附睾内脏白色脂肪组织（eWAT）的长期变化，加剧病理性血管生成。（来源：Hata M., et al. 2023）为了研究HFD-RD小鼠内脏脂肪组织中血管生成记忆的来源，研究人员用苏木精和伊红染色进行了组织学评估（下图A）。HFD-RD小鼠脂肪组织的重量恢复到与RD-RD小鼠相似的水平，而在整个实验过程中都高脂肪饮食的小鼠其脂肪组织重量仍然显著增加（下图B）。尽管RD-RD小鼠和HFD-RD小鼠之间每克脂肪垫的脂肪组织巨噬细胞数量相似，但与激光烧伤后3天的RD-RD小鼠相比，HFD-RD小鼠的促炎脂肪组织巨噬细胞（F4/80+或EMR1、CD11b+、CD38+）增加了3倍。因此，脂肪组织巨噬细胞因肥胖史而产生细胞因子，并在体重减轻后维持促炎状态。图注：由先前的肥胖引发的脂肪组织巨噬细胞在体重减轻后保持促炎状态。（来源：Hata M., et al. 2023）通过ATAC-seq（下图A）和开放染色质区域的主成分分析，研究人员发现了RD-RD明显具有最高的表观遗传改变（下图B），而且HFD-RD小鼠脂肪组织巨噬细胞中的这些染色质区域即使在恢复常规饮食后仍保持与高脂肪饮食状态相似的构象（下图D和E）。进一步说明了过去的肥胖会诱导脂肪组织巨噬细胞持续的表观基因重编程，增强血管生成和炎症反应。图注：既往肥胖诱导脂肪组织巨噬细胞向促炎和促血管生成表型的表观基因组重编程。（来源：Hata M., et al. 2023）通过气相色谱-质谱对脂肪酸进行定量分析，研究人员观察到硬脂酸（C18:0）是与喂食高脂肪饮食的小鼠血浆磷脂结合的最丰富的脂肪酸，且大量的促炎性花生四烯酸（C20:4）与高脂肪饮食小鼠的磷脂结合（下图B）。与对照巨噬细胞相比，硬脂酸预处理的巨噬细胞在二次刺激后编码Tnf、Tnfaip3、Il6和Nfκβ的mRNA表达增加（下图C和D），所以硬脂酸是通过激活TLR4信号增强巨噬细胞记忆。图注：硬脂酸通过激活TLR4信号增强巨噬细胞并诱导持续的代谢重组。（来源：Hata M., et al. 2023）综上所述，肥胖史可在组织驻留的髓细胞（如脂肪组织巨噬细胞）中诱导长期染色质重塑，最终会影响远端组织（如视网膜）实验性损伤后的神经炎症。先天免疫细胞染色质的这些持续变化加剧了实验模型中的病理性血管生成和神经元变性。经过这一系列的实验验证，我们可以看到恢复体重后体内还一直存在持续的表观遗传变化，并最终加剧老年性黄斑变性的易感性，而黄斑变性会导致失明。所以，能不胖还是别胖了。2. Hata M, Andriessen EMMA, Hata M, et al. Past history of obesity triggers persistent epigenetic changes in innate immunity and exacerbates neuroinflammation. Science. 2023;379(6627):45-62.