补充这种氨基酸竟能抗衰老！厦门大学张杰/冷历歌团队发现下丘脑蛋白缺失或为人类衰老的关键靶点！

“人人百岁，颐享天年”一直是人类的追求，在科学技术高度发达的时代，我们探索生命奥秘的脚步逐渐加速，科学家们进入了微观世界去窥见延缓衰老的“秘诀”。然而，衰老是一个复杂的生物过程，依赖于不同组织和环境信号的协调。目前，对于衰老的调控机制尚不十分清楚。因此，探索衰老的遗传学机制，寻找干预措施来延缓衰老，减少衰老相关疾病的发生，是解决衰老及衰老相关疾病首要的科研目标。

近期，厦门大学张杰教授、冷历歌副教授团队在《PLOS BIOLOGY》上发表论文《Hypothalamic Menin regulates systemic aging and cognitive decline》，展示了下丘脑的Menin蛋白表达随衰老进程而逐渐下降，影响了机体的代谢稳态和D-丝氨酸的合成，进而导致衰老进程的加速和认知功能障碍。

衰老的特征是生理功能的逐渐和全面退化，导致生物体寿命的结束。下丘脑是调控机体衰老最主要的脑区，在衰老过程中下丘脑存在微炎症反应，随着时间的推移，这些炎症反应还会促进系统性衰老和衰老相关的认知功能障碍。

为了探究Menin在全身衰老和认知功能中可能发挥什么作用，研究者观察了实验小鼠中Menin表达随衰老的变化，选择性地操纵下丘脑腹内侧核（VMH）的类固醇生成因子-1（SF-1）神经元中的Menin水平。同时研究了这些情况下的神经炎症级联反应和认知变化。

研究者们首先探究了年轻和老年小鼠大脑7个区域中Menin的趋势，发现下丘脑中的Menin随着年龄的增长而减少最为显著，这伴随着下丘脑的神经炎症增加（图1）。Menin又在下丘脑VMH区有较高表达，研究者们构建了下丘脑SF-1神经元的Menin特异性敲除小鼠（ScKO）。下丘脑SF-1神经元中敲除Menin会导致小鼠出现寿命的缩短、全身系统性衰老表型包括骨量、肌肉、尾筋弹性、皮肤厚度的减少，以及认知功能障碍（图2）。

图1 下丘脑中的Menin减少会加速全身衰老[1]

图2 下丘脑VMH中的Menin敲除会导致空间记忆不足和代谢紊乱[1]

同时发现了下丘脑Menin的缺失影响了机体的代谢稳态，通过影响了D-丝氨酸合成路径中第一步限速酶PHGDH的转录，从而影响了D-丝氨酸的水平（图3）。而D-丝氨酸是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的协同激动剂，对神经元突触可塑性和学习记忆等认知功能至关重要。

那么，逆转与年龄相关的Menin丢失能否逆转生理衰老的迹象？为了验证这一点，研究者给予年老小鼠（20个月）饮食补充D-丝氨酸，三十天后发现能延长小鼠寿命约9%，并改善皮肤厚度和骨量，提升小鼠的学习、认知和平衡能力（图4）。 

图3 Menin的缺乏导致下丘脑D-丝氨酸合成中断[1]

图4 下丘脑小鼠中Menin表达增强可延长寿命并改善衰老相关表型[1]

因此，本研究发现下丘脑的Menin蛋白表达随衰老进程而逐渐下降，影响了机体的代谢稳态和D-丝氨酸的合成，进而导致衰老进程的加速和认知功能障碍。研究还发现在下丘脑回补Menin蛋白或在饮食中添加D-丝氨酸可以显著改善年老小鼠的衰老表型和认知障碍。目前，Menin在衰老中的作用以及利用这条途径逆转生理衰老，还需要进一步研究。

本研究的作者冷历歌副教授说：“我们推测随着年龄的增长，下丘脑中Menin表达的下降可能是衰老的驱动因素之一，Menin可能是连接衰老的遗传，炎症和代谢因素的关键蛋白质。D-丝氨酸是一种潜在的有前途的认知能力下降治疗方法。

tips：

D-丝氨酸是一种非必需氨基酸，它在脂肪和脂肪酸的新陈代谢及肌肉的生长中发挥着作用，因为它有助于免疫血球素和抗体的产生，维持健康的免疫系统也需要D-丝氨酸。当我们吃D-丝氨酸食物时，该分子在小肠中被提取出来，被吸收到循环中。然后它能够穿过身体并穿过血脑屏障，在那里它进入神经元并被代谢成甘氨酸和许多其他分子。D-丝氨酸含量最高的一些食物包括：鸡蛋、大豆、花生、杏仁、核桃、开心果、红薯、蛋、乳制品、草饲牛肉、鸡、鱼、羊肉等等，这些食物是人类摄取D-氨基酸的途径之一。

参考文献：

1. Leng L, Yuan Z, Su X, et al. Hypothalamic Menin regulates systemic aging and cognitive decline[J]. PLoS Biol. 2023 Mar 16;21(3):e3002033.

撰文 | GingerJia

编辑 | cici

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