防催婚新理由？Cell子刊：西湖大学研究表明妈妈生育年龄越晚，孩子可能长得越高！

近几年，越来越多的女性更加趋向于晚婚晚育，特别是在国家开放二胎，三胎后，高龄孕妇的比例显著增加。这就不得不考虑到一个问题：母亲的生育年龄是否会影响后代的发育？

研究发现女性大于35岁后生育能力就下降了，并且高龄生育更容易发生早产、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病以及分娩后婴儿并发症。目前也有认为高龄生育有一些潜在的好处。比如说年长的妈妈往往接受到更好的教育，能给孩子提供更好的家庭和教育环境。年长妈妈养育出来的孩子可能会更健康、适应能力更强。但这些仍然缺乏一些科学上的依据。

近日，来自西湖大学生命科学学院吴连锋、马仙珏和杨剑团队合作在《Cell Research》上发表了一篇文章《Maternal aging increases offspring adult body size via transmission of donut-shaped mitochondria》发现高龄的母亲可以通过传递甜甜圈状的线粒体来增加子代成年后的身长。

图1 https://www.nature.com/articles/s41422-023-00854-8

母亲年龄对人类后代影响

首先对来自英国生物库的人类数据进行分析，这些数据表明母亲的年龄与后代成年后身高呈正相关（图2），并且母亲的年龄对其他的表型有广泛的影响，比如与子代认知能力有积极的影响，对身体脂肪的堆积有着负面影响。

图2 母亲和父亲的年龄与后代成年后身高呈正相关

雌性果蝇的年龄对果蝇后代的影响

果蝇是一种典型的实验室模式生物，可以很好的控制性别和亲代交配的年龄。研究人员将果蝇分为两组，其中D20（发育到第20天）的雌性果蝇作为高龄组，而D5（发育到第5天）的雌性果蝇作为年轻组，结果表明高龄组子代体长(胸部和腹部的总和)更大，并且翅膀和头部也更大（图3），进一步证明母体年龄效应对成年后代体型大小具有决定性的作用。

图3 雌性果蝇年龄对果蝇后代的影响

雌性线虫的年龄对线虫后代的影响

线虫是一种雌雄同体或者单独雄性的模式生物，可以同时产生精子和卵母细胞。相比于黑腹线虫，秀丽隐杆线虫短得多，并且很容易在显微镜下操作，因此研究同样使用了秀丽隐杆线虫来探索母体调节子代成虫特征的潜在机制。

分别收集秀丽隐杆线虫不同天数（D1-D6）产生的胚胎，并测量它们子代（OD1-OD6）发育到第三天成虫的体长。结果发现秀丽线虫的亲代年龄从D1到D6，子代成虫的长度逐渐增加。同样地将这些线虫分为两个组：D5雌性线虫为高龄组以及D2雌性线虫为年轻组来进行后续表型和机制的探究。

图4 雌性线虫的年龄对线虫后代的影响

为了分别研究雄性和雌性亲代线虫对后代体型大小的影响，研究人员使用了fem-1功能缺失突变产生的雌性线虫，这些线虫不能产生精子，因此不能自交产生后代。通过将这些线虫与不同年龄的野生型（WT）雄性进行杂交。结果表明只有随着“母亲”年龄，而非“父亲”年龄增大，后代成虫大小发生显著变化。

母亲年龄效应和甜甜圈状线粒体

上述分别从人类、果蝇、线虫三种不同的生物中发现了“母亲”的生育年龄会影响子代的身长。那么这其中的机制是什么呢？母系遗传不由得联想到线粒体，线粒体DNA的遗传遵循母系遗传方式，是一个可遗传的“动力库”细胞器，有报道称，年龄较大的女性会将老化的、有缺陷的线粒体传递给自己的卵母细胞。

研究人员使用透射电子显微镜和共聚焦成像追踪了线虫中D2年轻组和D5高龄组卵母细胞线粒体传递给子代的过程，发现在高龄组的线虫的生殖系统和胚胎中存在很多“甜甜圈”状的线粒体（图5），这种线粒体会传递给线虫的子代，直到子代性成熟后才会消失。

进一步研究发现，如果在D2年轻组加入可以产生“甜甜圈”状线粒体的药物，会使后代成年后的体长明显增加；而通过敲除一些关键的基因抑制“甜甜圈”状线粒体的产生，则会缩短后代成年后的体长。这说明，这些从母亲那里遗传的“甜甜圈”状线粒体对子代成年后的体型起着关键的作用。

图5 母亲年龄效应和甜甜圈状线粒体

AMPK与甜甜圈状线粒体相互调节

之前的研究已经表明AMPK能够调节线粒体的活性。那么子代线虫中AMPK活性是否随着母体年龄增大而受到影响呢？结果发现高龄“母亲”组所生的子代中AMPK活性高于年轻组，AMPK在子代中的过度激活归因于从高龄“母亲”那里遗传的“甜甜圈”线粒体，而激活的AMPK反过来又影响“甜甜圈”线粒体的激活(图6)，它们之间存在相互调节的关系。

图6 AMPK与甜甜圈状线粒体相互调节

总而言之，母亲的年龄与子代的许多健康结果有着正面和负面的双重影响，本篇研究发现母亲年龄可以通过一种“甜甜圈”线粒体与AMPK相互调节来控制子代的成体身长。母亲年龄越大，子代身长越大。但是从大多数研究来看，母亲年龄的上升会导致卵母细胞的质量下降，胚胎染色体异常的比例上升，自然流产的发生率增高以及存在生出畸形胎儿的风险。因此，生育年龄对后代造成的影响仍然值得进一步的探究。

参考文献

1、Zhang R, Fang J, Qi T, et al. Maternal aging increases offspring adult body size via transmission of donut-shaped mitochondria [published online ahead of print, 2023 Jul 27]. Cell Res. 2023;10.1038/s41422-023-00854-8. doi:10.1038/s41422-023-00854-8

撰文 | Anna

编辑 | 小白

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