吃饭时间真的很重要！Science子刊揭示：大脑设定进餐时间的关键神经元，调节生物钟与代谢健康！

“到点吃饭”跟“饿了再吃”到底哪种行为更健康一直是一个备受争议的话题。但其实这在我们前期的推送中其实已经给出过类似的答案：每天晚上9点前吃饭，综合癌症风险能降低25%，而餐后间隔2小时再睡觉，患乳腺癌和前列腺癌的风险能降低20%。可见进餐时间对我们的健康是至关重要的。但是一个多世纪以来，大脑如何预知进餐时间一直是科学家们的一个谜。

最近，由生物学副教授Ali Deniz Güler团队对这一关键点有了实质性的结论，这一成果发表在Science Advances题为Leptin receptor neurons in the dorsomedial hypothalamus input to the circadian feeding network。该研究发现一组神经元——独立的下丘脑背内侧核的瘦素受体神经元（DMH^LepR），这组特定神经元会向神经元昼夜节律钟通报食物供应的时间，而昼夜节律钟则为身体进食做好准备，从而预测进餐时间。

DOI: 10.1126/sciadv.adh9570

该研究是通过控制进餐时间和热量的限制喂养模式来快速诱导小鼠的食物牵引，重点研究了参与调节摄食、运动活动、睡眠-觉醒周期和激素节律的下丘脑视交叉神经上核(SCN)和背内侧下丘脑(DMH)。通过单核RNA测序(snRNA-seq)，识别SCN和DMH中与昼夜节律变化有关的神经元群体。

研究发现，在不同喂养条件下（按程序进食与随意进食，按程序进食与禁食；随意进食与禁食），SCN神经元基因的表达都没有明显变化，但是按程序进食会影响DMH昼夜节律的基因。因此，研究者进一步找到了DMH神经元变化最显著的基因，并且深入研究了DMH^LepR神经元。结果发现，DMH^LepR神经元在食物牵引中发挥着重要作用！而瘦素作为Lepr的配体，在食物牵引中的重要性也不言而喻。

图1.程序进食改变特定DMH神经元的昼夜节律携带基因

DOI: 10.1126/sciadv.adh9570

瘦素（Leptin）是一种由脂肪组织分泌的激素，可以通过负反馈机制来调控生物体的能量平衡以及体重。为测试瘦素对食物牵引的影响，通过在程序进食前3.5小时注射瘦素，来测试从食物消耗中分离瘦素的时间是否能够破坏FAA。同时记录DMH^LepR神经元中的细胞内钙水平（作为神经活动的指标）。

结果表明，在注射生理盐水的对照组动物中，FAA期间钙信号增加。而瘦素组的钙信号没有升高。表明DMH^LepR神经元对程序进食时间的适应有助于食物牵引行为的发展。同时为了测试瘦素在多大程度上能够抑制FAA，进一步设计了交叉研究，即前5天给予生理盐水或瘦素，并在第6天切换。结果显示，瘦素注射显著抑制了FAA的发展，表明FAA前的瘦素不仅掩盖了食物牵引，还损害了食物计时机制的建立。

为进一步验证，将DMH^LepR基因沉默，结果发现FAA受损。这表明DMH^LepR神经元表达对于程序进食的适当行为诱导至关重要。同时刺激DMH^LepR激活同样也表现出对FAA的抑制。突显了DMH^LepR神经元在进食预期中的独特作用，它们精确的定时活动是FAA发展所必需的。

FAA受到瘦素抑制的过程。DOI: 10.1126/sciadv.adh9570

接下来，研究了在能量充足的条件下，DMH^LepR神经元的急性激活对一般昼夜行为的影响。在12小时光照和12小时黑暗交替的环境下随意饲养，同时激活DMH^LepR神经元。结果观察到，夜间运动活动出现了下降，一旦在10天后停止注射，白天的活动立即恢复到正常水平，夜间活动需要几天的时间才完全恢复正常。表明DMH^LepR神经元的激活可以时间依赖的方式划分和携带昼夜运动活动，并且DMH^LepR神经元是连接食物携带时钟和光携带时钟的整合枢纽。

图：DMH^LepR神经元连接到SCN DOI: 10.1126/sciadv.adh9570

最后，对DMH^LepR神经元与SCN的联系也做了进一步的探究，数据显示存在瘦素→DMH^LepR→SCN轴，该轴将代谢状态与中央昼夜节律系统联系起来。这些结果表明刺激DMH^LepR神经元足以使SCN昼夜时钟偏移，同时改变昼夜活动的结构，定义了一种通过DMH中的瘦素信号将进餐时间信息与生物钟相结合的机制。

总的来说，该研究证明了瘦素产生时间的重要性，也就是进食时间的重要性。大量证据表明，从新陈代谢疾病、癌症到老年痴呆症等威胁生命疾病的出现，都与生物钟被打乱有着明显的联系。这将使我们能够制定更好的策略，防止昼夜节律失调导致破坏性疾病。人体生物钟可以计时，但需要与作息时间同步。在一致的时间睡觉和起床，保持良好的膳食安排，这些都是保持良好生活习惯的方法。

参考文献：DOI: 10.1126/sciadv.adh9570

撰文 | 娜娜山

编辑 | 小白

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