蔡立慧团队研究进展！4篇Cell开创性研究揭示阿尔茨海默病的基因与分子机制

阿尔茨海默病，于1906年被发现，一百年以来，如何治疗该疾病一直困扰着科学界。尽管几十年来的研究已经确定了这种疾病的特征——例如神经元之间存在淀粉样蛋白斑块，以及神经元内部另一种有毒蛋白质 tau 蛋白的堆积，但关于发病的原因以及如何最好地治疗这一疾病仍然存在大量疑问。

2023 年 9 月 28 日，由麻省理工学院学习与记忆研究所所长蔡立慧和麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室 (CSAIL) 计算机科学教授马诺利斯·凯利斯领导的研究团队在Cell上发表了四篇重量级的论文报告了他们的发现，通过分析阿尔茨海默病中发生的表观基因组和基因表达变化，研究人员确定了可能成为新药物靶点的细胞途径。

研究人员使用来自 400 多个已故患者大脑样本的超过 200 万个细胞，分析了随着阿尔茨海默病的进展，基因表达如何受到破坏。他们还追踪了细胞表观基因组修饰的变化，这有助于确定特定细胞中哪些基因被打开或关闭。这些方法共同提供了迄今为止关于阿尔茨海默病的遗传和分子基础的最详细的图景。

蔡立慧教授表示：“这是一个多因素的过程。这些论文一起采用了不同的方法，指向了一个共同的图景，即阿尔茨海默病受影响的神经元在其三维基因组中存在缺陷，这对我们观察到的很多疾病表型有因果关系。”

在第一篇论文中，研究人员重点关注基因表达变化，通过使用单细胞 RNA 测序分析了这些样本中 54 种脑细胞的基因表达模式，并确定了阿尔茨海默氏症患者中受影响最严重的细胞功能。其中最突出的是，他们发现涉及线粒体功能、突触信号传导和维持基因组结构完整性所需的蛋白质复合物的基因表达受损，同时还发现与脂质代谢相关的遗传途径被高度破坏1。蔡立慧和凯利斯的研究团队去年在《自然》杂志上发表的研究已经表明，阿尔茨海默氏症的最强遗传风险APOE4会干扰正常的脂质代谢，从而导致许多其他细胞过程出现缺陷2。

图一：前额皮质单细胞图谱揭示了高认知功能、痴呆以及对阿尔茨海默病病理的抵抗力的细胞和分子相关性1

在第二篇论文中，研究人员研究了48名健康人和44名AD患者发生的一些表观基因组学变化。通过ATAC-Seq的技术，以单细胞分辨率测量了基因组上各个位点。通过将这些数据与单细胞RNA测序数据结合起来，就能够将关于基因表达程度与该基因有关的信息联系在一起，同时还能够追踪与先前与AD相关的基因中发生的基因表达和表观基因组的变化。他们确定了最有可能表达这些与疾病相关基因的细胞类型，发现其中许多最常出现在微胶质细胞中，这是负责清除大脑中碎片的免疫细胞。这项研究还揭示了随着AD的发展，大脑中的每种细胞类型都会经历一种被称为表观基因组侵蚀的现象，这意味着细胞正常的基因组位点模式会丧失，导致细胞身份的丧失3。 

图二：该研究强调了关键的遗传风险位点，并揭示了晚期AD期间的表观基因组侵蚀和细胞身份的丧失3

在第三篇论文中，小胶质细胞的作用被重点关注，它占大脑细胞的 5% 到 10%。除了清除大脑中的碎片之外，这些免疫细胞还对损伤或感染做出反应，并帮助神经元相互沟通。这项研究基于2015年蔡立慧和凯利斯的一篇论文，他们发现与AD相关的许多全基因组关联研究（GWAS）变异在免疫细胞中活跃的多，如微胶质细胞，远远超过神经元或其他类型的脑细胞5。

在新的研究中，他们发现随着AD的发展，更多的微胶质细胞进入炎症状态4。蔡立慧实验室此前也曾显示，随着大脑内的炎症增加，血脑屏障开始破坏，神经元开始难以相互通信6。与此同时，AD患者的大脑中只有很少的微胶质细胞处于帮助大脑维持正常功能的状态。研究人员鉴定了保持微胶质细胞处于稳态状态的基因转录因子，蔡立慧实验室目前正在探索激活这些因子的方法，以期通过重新编程引发炎症的微胶质细胞切换回稳态状态来治疗AD。

图三：阿尔茨海默病进展中的人类微胶质细胞状态动态4

在第四篇论文中，研究人员研究了DNA损伤如何导致AD的发展。蔡立慧团队之前的研究表明，早在阿尔茨海默病症状出现之前，神经元中就可能出现 DNA 损伤。这种损害的部分原因是在记忆形成过程中，神经元产生许多双链 DNA 断裂。这些断裂会迅速修复，但随着神经元老化，修复过程可能会出现故障。最新的研究显示，随着更多的 DNA 损伤在神经元中积累，它们修复损伤将变得更加困难，从而导致基因组重排和 3D 折叠缺陷，此外，这些修复错误还会导致一种称为基因融合的现象，当基因之间发生重排时就会发生这种现象，从而导致基因失调。除了基因组折叠缺陷之外，这些变化似乎主要影响与突触活动相关的基因，而这可能导致AD病人认知能力的下降。7

图四：神经退行性疾病中DNA双链断裂引起的基因组稳定性和三维基因组结构的破坏7

在这几篇文章中，研究人员进行了广泛的基因组、表观基因组和转录组变化分析，覆盖了阿尔茨海默病患者大脑内各种细胞类型，他们的研究将计算和生物学的专业知识结合，以以前所未有的规模跨越数百名个体无偏见地研究阿尔茨海默病。研究结果表明，遗传和表观遗传变化之间相互作用，共同推动了该疾病的病理表现。这些研究对于揭示阿尔茨海默病的发病机制和为潜在的治疗目标提供了关键见解，具有重要意义。

针对我国阿尔茨海默病的统计调查显示，截至2021年，中国60岁及以上人群中，轻度认知障碍的老年人群占比达到15.54%，痴呆症患病率为6.04%，其中阿尔茨海默病为3.94%，血管性痴呆为1.57%，其他类型痴呆为0.53%，作为最常见的认知障碍疾病，全球现存的阿尔茨海默病及其他痴呆患病人数达5100多万例，其中我国患病人数约占全球数量的25.5%。根据首都医科大学宣武医院贾建平教授团队在《柳叶刀》神经病学子刊发表的文章显示，我国每年在阿尔茨海默病上支出的费用高达1677亿美元，预计到2030年增加约2倍，到2050年可能会升至10倍，达到1.89万亿美元8。更进一步的了解阿尔茨海默病发生发展的原因，开发针对阿尔茨海默病的新疗法新药物在日趋老龄化社会的当下迫在眉睫。

参考文献：

1. Mathys, Hansruedi et al. “Single-cell atlas reveals correlates of high cognitive function, dementia, and resilience to Alzheimer's disease pathology.” Cell vol. 186,20 (2023): 4365-4385.e27. doi:10.1016/j.cell.2023.08.039

2. Blanchard JW, et al. APOE4 impairs myelination via cholesterol dysregulation in oligodendrocytes. Nature. 2022. Epub Nov. 16. doi: 10.1038/s41586-022-05439-w.

3. Xiong, Xushen et al. “Epigenomic dissection of Alzheimer's disease pinpoints causal variants and reveals epigenome erosion.” Cell vol. 186,20 (2023): 4422-4437.e21. doi:10.1016/j.cell.2023.08.040

4. Sun, Na et al. “Human microglial state dynamics in Alzheimer's disease progression.” Cell vol. 186,20 (2023): 4386-4403.e29. doi:10.1016/j.cell.2023.08.037

5. Gjoneska, Elizabeta et al. “Conserved epigenomic signals in mice and humans reveal immune basis of Alzheimer's disease.” Nature vol. 518,7539 (2015): 365-9. doi:10.1038/nature14252

6. Durak O, Gao F, Tsai L-H. Chd8 mediates cortical neurogenesis through transcriptional regulation of cell cycle and Wnt signaling genes. Nat Neurosci. 2016 Oct 3. Doi: 10/10138/nn.4400. [Epub ahead of print]. PMID: 27694995.

7. Dileep, Vishnu et al. “Neuronal DNA double-strand breaks lead to genome structural variations and 3D genome disruption in neurodegeneration.” Cell vol. 186,20 (2023): 4404-4421.e20. doi:10.1016/j.cell.2023.08.038

8. Jia, Longfei et al. “Prevalence, risk factors, and management of dementia and mild cognitive impairment in adults aged 60 years or older in China: a cross-sectional study.” The Lancet. Public health vol. 5,12 (2020): e661-e671. doi:10.1016/S2468-2667(20)30185-7

撰文 | 之予

编辑 | 小白

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