这两个衰老“断崖年龄”，疾病风险和死亡率飙升！Nat. Aging多组学分析：44岁、60岁是人体内分子变化的两个重要转折点

你是否曾经想过，人体是像机器一样，逐渐磨损直至报废？还是说，更像是秋天的树叶，一夜之间就变得枯黄？

关于衰老，有些理论认为其可以分为三个“缓慢渐进”的阶段——轻度衰老（25-35岁，皮肤开始出现皱纹、身体机能开始下降）、中度衰老（35-45岁，皱纹变得明显、肌肉力量和耐力开始减弱）和深度衰老（45-55岁，骨密度减少、慢性疾病风险增加、皮肤弹性大幅度降低等等）。

但此前，Nat Med. 曾发表过一篇研究[1]，研究人员通过检测人类血浆蛋白质组谱在整个生命周期中的波动变化，发现：衰老并非匀速的，而是存在3个断崖式衰老时间节点——34岁、60岁、78岁。在这三个节点，血液中的蛋白质发生了显著变化，标志着身体经历了重要的生理转折（「警惕衰老“断崖时刻”」Nat. Med研究结果表明：衰老并非匀速，存在34岁、60岁、78岁3个断崖式衰老时间节点）。

面对这样矛盾的观点，现如今，借助大数据和人工智能等新技术，我们能够更深入地了解人体的衰老机制。为此，最新发表在Nature Aging上的一项研究[2]，通过对多组学数据的深度分析，为我们提供了更全面的视角。

实验设计

本研究对108名（51.9%为女性），年龄25-75岁、身体质量指数（BMI）平均为28.2 kg/m²的参与者进行了长期追踪（中位跟踪时间1.7年，最长6.8年）。

研究人员每3-6个月收集参与者的多种生物样本，包括血液、粪便、皮肤拭子、口腔拭子和鼻拭子等，并进行综合多组学分析，包括转录组学、蛋白质组学、代谢组学、细胞因子检测、多个部位的微生物组分析等。

研究人员指出，本研究的优势在于数据集的综合性，其中包括每个参与者的多个时间点样本。与每个参与者只有一个时间点样本的单一组学横断面研究相比，这种纵向设计的多组学研究大大增强了结果的可靠性和稳健性。

人类衰老过程中存在明显的非线性变化模式

图1：大多数分子和微生物在人类衰老过程中经历非线性变化。（a）研究中108名参与者的人口统计学资料；（b）组群的样品收集和多组学数据获取；（c）每个参与者的采集时间范围和样本数量；（d）斯皮尔曼相关法检测衰老过程中分子和微生物的显著变化（P < 0.05）；（e）与基线相比，不同年龄范围中的差异表达分子/微生物；（f）在一个年龄范围内，仅包含一小部分分子发生线性变化；（g）热图描绘了人类衰老过程中分子和微生物的非线性变化。

研究分析结果显示，只有一小部分分子（约6.6%）在整个老化过程中显示出线性变化，而大多数分子（约81.0%）表现出至少在一个年龄段内的非线性变化。并且，在不同的组学数据类型中，这种非线性趋势高度一致。这表明，这些分子的变化不仅仅是随机的或者孤立的现象，而是相互关联的，它们共同反映了在特定年龄阶段发生的生物学功能上的变化。

两个主要的非线性分子变化时期：44岁和60岁

研究团队使用聚类分析方法，将分子按照相似的时间模式分成不同的簇，他们发现，有两个主要转折点——大约44岁和60岁，在这些转折点前后，分子的变化模式发生了显著的变化。

图2：分子和微生物在衰老过程中的波动。其中观察到两个明显的波峰，分别出现在40岁和60岁左右，这些波峰在各种组学数据类型中普遍存在

进一步的分析显示，这些转折点不仅是分子变化的标志，也是功能和疾病风险变化的关键时期。具体而言，在44岁和60岁左右，与免疫调节、碳水化合物代谢功能相关的分子发生了显著变化。例如，40岁左右酒精代谢效率显著下降、出现心血管疾病、脂质代谢和酒精代谢的显著变化，而60岁左右观察到了免疫功能的快速下降，以及心血管、肾脏疾病以及2 型糖尿病风险的激增。

此外，研究发现，三个与基因组稳定性、基因表达相关途径（双链断裂修复的正调控、肽基-赖氨酸乙酰化、组蛋白乙酰化），显示出乎意料的非线性变化——人体DNA修复能力在50岁之前增强，50岁-56岁之间显著降低，之后稳定至75岁。

小结

总的来说，这项研究不仅证实了衰老过程中的非线性特性，而且通过对多组学数据的深度分析，识别出了具体的模式、转折点和潜在的波动，从而加深了我们对衰老过程的理解。特别是，本研究确定了44岁和60岁这两个关键年龄段作为分子变化的重要转折点，这对于我们理解与年龄相关的疾病机制有着重要的意义。

未来的研究需要进一步验证这些发现，并可能需要纳入更大的样本量来捕捉衰老的全部复杂性。相信在不久的将来，我们能够更加精准地预测和干预衰老进程，从而提高人类的健康水平和生活质量。

参考文献：

[1] Lehallier B, Gate D, Schaum N, et al. Undulating changes in human plasma proteome profiles across the lifespan. Nat Med. 2019;25(12):1843-1850. doi:10.1038/s41591-019-0673-2

[2] Shen X, Wang C, Zhou X, et al. Nonlinear dynamics of multi-omics profiles during human aging. Nat Aging. Published online August 14, 2024. doi:10.1038/s43587-024-00692-2

撰文 | lcc

编辑 | lcc

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