贾建平教授等在Nature Communications揭示AD发病机制

5月3日，首都医科大学宣武医院贾建平教授、华中科技大学同济医学院王建枝教授、美国埃默里大学医学院叶克强教授合作，在《Nature Communications》（IF：13.092）发表文章。论文题目为“C/EBPβ regulates delta-secretase expression and mediates pathogenesis in mouse models of Alzheimer’s disease”。

该研究揭示了CCAAT增强子结合蛋白β（C/EBPβ）通过增加δ-分泌酶表达而在AD发病机制中起到关键作用。

宣武医院贾建平教授、华中科技大学同济医学院王建枝教授、美国埃默里大学医学院叶克强教授为共同通讯作者。

天冬酰胺内肽酶（AEP）是一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶，被命名为δ-分泌酶。AEP表达在衰老过程中被上调和激活，加速APP水解和tau磷酸化聚集，介导淀粉样斑和神经原纤维缠结的形成，进而触发神经变性、突触病理改变和行为障碍。目前，衰老促进δ-分泌酶表达和加速AD病理改变的机制尚不清楚。

研究发现C/EBPβ在AD中的表达被Aβ上调，并作为δ分泌酶的关键转录因子，以年龄依赖性方式调节其mRNA转录和蛋白质表达。

研究通过“alibaba2”程序扫描了LMGN基因转录起始位点上游约3000个核苷酸以寻找转录因子结合共有序列，从中只选择GenAge数据库中陈述的与老化相关的转录因子进行深入研究。

研究发现在氧-葡萄糖剥夺（OGD）条件下，转录因子C/EBPβ过表达对δ-分泌酶蛋白表达显示最强的作用，表明该转录因子在介导神经元中的δ-分泌酶表达中起关键作用。

随后通过染色质免疫沉淀（ChIP）和电泳迁移率变动分析（EMSA）测定证实C/EBPβ通过与启动子中的-1480位点基序结合作为促进δ-分泌酶mRNA转录的主要转录因子。

值得注意的是，通过观察不同体外孵育期的原代神经元、月龄不同的小鼠以及老年人脑裂解物，发现δ分泌酶伴随着C/EBPβ以年龄依赖性方式增加。此外，AD小鼠中C/EBPβ和δ-分泌酶的蛋白水平明显高于野生型对照组，然而C/EBPβ基因敲除小鼠，δ分泌酶转录和蛋白表达水平大大降低。同样，AD患者的脑裂解物中C/EBPβ和δ-分泌酶的蛋白水平比年龄匹配的健康对照更高，也呈现出年龄依赖性方式增加。

研究进一步证实了C/EBPβ在3xTg小鼠中通过δ-分泌酶介导AD样发病机制，敲除C/EBPβ选择性地降低δ-分泌酶表达和改善随后的AD样病理改变，逆转3xTg小鼠和5XFAD小鼠中的空间和相关性学习缺陷。

研究表明C/EBPβ在AD小鼠大脑中年龄依赖性的表达方式，C/EBPβ在AD小鼠中的过度表达增加了δ-分泌酶并且加速了包括认知功能障碍的病理学特征。

该项研究结果建立了C/EBPβ在AD病因学中的新功能，除介导神经炎症外，C/EBPβ还控制δ-分泌酶的表达，进而促进神经元细胞死亡并切割APP和Tau。同时，该项研究结果也为这些相关分子作为AD干预靶点的研究提供了证据支持。

该研究获得美国国立卫生研究院、国家自然科学基金资助。

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