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Cell |四种非编码RNA精密协作的网络,系统调控哺乳动物大脑

红旗岭上村 brainnews 2019-06-30


概要

非编码RNA(Non-coding RNA)是指不编码蛋白质的RNA。其中包括rRNA,tRNA,snRNA,snoRNA和microRNA 等多种已知功能的RNA,还包括未知功能的RNA。


这些RNA的共同特点是都能从基因组上转录而来,但是不翻译成蛋白,在RNA 水平上就能行使各自的生物学功能了。


非编码RNA 从长度上来划分可以分为3类:

小于50 nt,包括microRNA,siRNA,piRNA;

50 nt到500 nt,包括rRNA,tRNA,snRNA,snoRNA,SLRNA,SRPRNA 等等;

大于500 nt,包括长的mRNA-like 的非编码RNA,长的不带polyA 尾巴的非编码RNA等等。


2018年6月7号,霍华德·休斯医学研究所的研究人员们在Cell在线发表了题为“A Network of Noncoding Regulatory RNAs Acts in the Mammalian Brain”的研究论文。


论文揭示了一个以四个ncRNA为中心的调控网络 :

一个长ncRNA,一个环形RNA和两个microRNA,来调控哺乳动物的大脑。





microRNAs(MiRNAs)是丰富的,大小在22个nt(核苷酸)RNA,通过与mRNAs的碱基配对来调控基因表达,从而诱导mRNA的衰变和抑制翻译。


大多数miRNAs非常稳定,这种稳定性归因于它们在效应蛋白Argonaute内的组织,该蛋白保护它们不受细胞内裸露单链RNA降解的外核酶的影响。尽管如此,某些miRNAs在构成上或对神经元兴奋或生长因子的反应中都是不稳定的。



三种不同类型的非编码RNA所汇聚成的一个精密网络



miRNAs不稳定的一种方法是通过目标RNA导向的miRNA降解(TDMD)。与miRNA有广泛互补性的人工目标可以通过ploy尾(添加未模板化核苷酸)和修剪miRNA 末端的过程触发TDMD。


在一些疱疹病毒中发现了天然TDMD触发器,它们利用这一机制促进特定宿主miRNAs的降解。此外,一份具有TDMD活性的细胞转录本限制了miR-29b在小脑颗粒神经元中的表达,并调节了小鼠和鱼类的行为。



Cyrano中的miR-7位点指定miR-7降解



长非编码RNA(IncRNAs)像mRNAs一样被转录和处理,但不编码功能性蛋白质。许多lncRNAs已经被注释过,但是很少有人知道它们的功能。


IncRNA Cyrano特别耐人寻味,因为它在脊椎动物中广泛保存,并且包含一个与miR-7 miRNA具有非常高互补性的位点。


另一类丰富而神秘的RNA是环状RNA(CircRNAs),它是通过mRNA或INcRNA外显子的反向拼接而形成的。Cdr1as是最广泛的特征之一,Cdr1as在哺乳动物中保守,并抑制小鼠的神经元活动。


Cdr1as与miR-7有许多位点(在小鼠和人Cdr1as中分别有130个和73个位点),与Cyrano配对的相同miRNA以及Cdr1as和Cyrano是人类和小鼠大脑中最常与miR-7交叉连接的两个RNA。在这里,研究人员发现Cyrano促进了成熟miR-7异常高效的破坏,从而使Cdr1as在大脑中积累。



Cyrano使Cdr1as在脑中积累



非编码RNA(ncRNA)越来越受到基因调控的重视。在这里,研究人员描述了一个以四个ncRNA为中心的调控网络 :一个长ncRNA,一个环形RNA和两个microRNA。


在小鼠中使用基因编辑来探测破坏该网络关键组分的分子后果。lncRNA Cyrano使用一个广泛的配对位点与miR-7来触发这种微RNA的破坏。Cyrano导向的miR-7降解比先前描述的目标导向微RNA降解的例子要有效得多,后者主要来自于人工和病毒RNA的研究。


通过降低miR-7水平,Cyrano阻止miR-7靶向mRNAs的抑制,并使Cdr1as(一种已知的调节神经元活动的循环RNA)的积累成为可能。


如果没有Cyrano,过量的miR-7会导致神经元中Cdr1as的细胞质破坏,部分原因是第二个miRNA miR-671增强了Cdr1as的切片。因此,几种类型的ncRNA可以协作建立一个复杂的监管网络。



原文链接:

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30634-2


来源:iNature

选稿:Simon

封面图片:图虫创意


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