为探索神经营养因子对帕金森的有效性，他们发明的这个装置火了！

帕金森病是目前第二常见的神经退行性疾病（de Lau and Breteler, 2006）。现有的治疗方案并不能阻止疾病恶化。随着时间的推移，患者的运动和认知功能都会受损，并且会患上多巴胺治疗引起的并发症（Rascol et al., 2011）。

近日，来自英国比里斯托大学的Steven Gill教授团队研究了神经胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）在治疗帕金森病中的作用。 他们创新性地使用颅骨穿刺口来增强间歇性硬膜内对流传递，用于在基地核（basal ganglia）的壳核（putamen）范围内均匀给药。

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什么是神经胶质细胞源性神经营养因子

神经胶质细胞源性神经营养因子是一种神经营养蛋白，主要作用于使用多巴胺的神经元（Lin et al., 1993; Airaksinen and Saarma, 2002）。

当作用于患有帕金森病的非人类灵长类动物的中枢神经系统内的靶点时，它显示出强大的神经修复和神经保护作用（Gash et al., 1996; Zhang et al., 1997; Grondin et al., 2002; Allen et al., 2013）。

在帕金森病患者中，心内注射神经胶质细胞源性神经营养因子并未显示出临床效益。然而在壳核中持续注入神经胶质细胞源性神经营养因子可以提高6个月和12个月大孩子的运动能力，同时在药物注射的壳核后部会出现局部的左旋多巴（F-DOPA）吸收 (Gill et al., 2003; Slevin et al., 2005）。

这些研究启发了Gill博士使用一种新型的壳核给药方法来进一步探索神经胶质细胞源性神经营养因子对帕金森疾病的影响。

新型给药方法

将研究发现运用到临床中的一个主要困难是找到一种让药剂穿过血管与大脑之间的屏障，到达目标大脑区域后仍然保留在有效药物剂量。最理想的状态是一次注射后药物在患者余生都保持在有效含量。

研究人员认为之前不同相关实验观察到的结果差异可能是由于神经营养因子没有均匀分布在整个壳核，因为持续的低速注射只能依赖扩散传递药物所以导致注射物分布不均匀，受到大脑结构空间限制（Salvatore et al., 2006）。

对流增强输送（CED）技术可以实现更广泛、更均匀的药物分布（Gimenez et al., 2011）。然而，这项技术需要高速注射，为避免大脑组织“浸水”只能间歇而不是连续给药。

为了运用对流增强输送技术，Gill博士和他的同事实验创新性地开发了一种长期的，可植入的，有助于间歇性脑实质内输注的给药系统。脑实质即为大脑半球外面覆盖的包括灰质、白质还有脑膜等所有脑组织。

• 图A为给药系统的简易框架图。在注射药物时，研究人员会将一个钛金属制成的应用装置连接到一个安装在颅骨上的端口。 这个应用装置含有四条独立的外部线路。每条线路和一个独立的贝朗（B.Braun）泵相连，用于注入神经营养因子或安慰剂。在头内部也有四根独立导管和颅骨端口相连。

• 图B展示了当病人没有接收注入物（药物或安慰剂）时，图中显示的颅骨端口是给药装置唯一在体外的部分。

• 图C 为钆试验注射，用于展示给药装置在大脑内部的部分。图中显示了纹状体（Striatum）水平的轴向MRI切片，在沿着导管向每一个壳核注入2毫米钆后运用了T1成像。我们可以看到四个导管中的两个（靠背侧的两个导管）一边半脑一个从后部进入大脑，穿透壳核。在图中可以看到钆在两个壳核从喙部到尾部均有分布，这说明了新型给药装置能够均匀地对壳核给药。

• 图D,E展示了患者每月在一个标准的日间医用设施中，通过颅骨端口接受硬膜内注射，全程有专业护士陪同观察。

实验设计与结果

在研究试验阶段有6位患者参与，在初级阶段有35位患者。参与实验的患者年龄在35-75岁，有5年或5年以上的运动症状，他们在非运动状态下被诊断为中度运动疾病。他们每4周接受一次双侧硬膜内注射神经胶质细胞源性神经营养因子GDNF（120μg/硬膜）或安慰剂，持续40周。

在基线和第40周之间，神经营养因子组在无药状态下的UPDRS运动评分平均下降了17.3±17.6%（6.2±7.1绝对分，从35.3±9.4降至29.1±10.3分），安慰剂组下降了11.8±15.8%（3.4±4.3绝对分，从32.2±8.7降至28.8±9.8分）。

UPDRS全称为Unified Parkinson's Disease Rating scale，统一帕金森病评定量表。40周的固定剂量神经营养因子硬膜内注射（每4周注射一次120μg gdnf，600μl人工脑脊液），在不给药状态下UPDRS运动评分中，没有产生明显大于安慰剂的改善。

与主要的临床结果相反，连续的PET成像显示神经营养因子GDNF组18左旋多巴（F-DOPA）摄取显著增加，而安慰剂组则没有增加，即使安慰剂在整个壳核分布更广泛均匀。

编辑的话：

很遗憾，这个临床试验没有达到预期的结果，40周的GDNF治疗没有产生比安慰剂更好的改善。文中有详细谈论了为什么会产生阴性结果的可能原因，感兴趣的可以下载原文阅读。

但是 ，他们发明的这个装置非常有意思，可以为很多研究和治疗带来启发。

文献： Randomized trial of intermittent intraputamenal glial cell line-derived neurotrophic factor in Parkinson’s disease. Brain, Volume 142, Issue 3, 1 March 2019, Pages 512–525,  https://doi.org/10.1093/brain/awz023 

其它参考文献

de Lau LM, Breteler MM. Epidemiology of Parkinson’s disease. Lancet Neurol 2006; 5: 525–35.

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Gash DM, Zhang Z, Ovadia A, Cass WA, Yi A, Simmerman L, et al. Functional recovery in parkinsonian monkeys treated with GDNF. Nature 1996; 380: 252–5.

Zhang Z, Miyoshi Y, Lapchak PA, Collins F, Hilt D, Lebel C, et al. Dose response to intraventricular glial cell line-derived neurotrophic factor administration in parkinsonian monkeys. J Pharmacol Exp Ther 1997; 282: 1396–401.

Grondin R, Zhang Z, Yi A, Cass WA, Maswood N, Andersen AH, et al. Chronic, controlled GDNF infusion promotes structural and functional recovery in advanced parkinsonian monkeys. Brain 2002; 125 (Pt 10): 2191–201.

Allen SJ, Watson JJ, Shoemark DK, Barua NU, Patel NK. GDNF, NGF and BDNF as therapeutic options for neurodegeneration. Pharmacol Ther 2013; 138: 155–75.

Gill SS, Patel NK, Hotton GR, O’Sullivan K, McCarter R, Bunnage M, et al. Direct brain infusion of glial cell line-derived neurotrophic factor in Parkinson disease. Nat Med 2003; 9: 589–95.

Slevin JT, Gerhardt GA, Smith CD, Gash DM, Kryscio R, Young B. Improvement of bilateral motor functions in patients with Parkinson disease through the unilateral intraputaminal infusion of glial cell line-derived neurotrophic factor. J Neurosurg 2005; 102: 216–22.

Salvatore MF, Ai Y, Fischer B, Zhang AM, Grondin RC, Zhang Z, et al. Point source concentration of GDNF may explain failure of phase II clinical trial. Exp Neurol 2006; 202: 497–505.

Gimenez F, Krauze MT, Valles F, Hadaczek P, Bringas J, Sharama N, et al. Image-guided convection-enhanced delivery of GDNF protein into monkey putamen. Neuroimage 2011; 54 (Suppl 1): S189–95.

Airaksinen MS, Saarma M. The GDNF family: signalling, biological functions and therapeutic value. Nat Rev Neurosci 2002; 3: 383–94.

Lin LF, Doherty DH, Lile JD, Bektesh S, Collins F. GDNF: a glial cell line-derived neurotrophic factor for midbrain dopaminergic neurons. Science 1993; 260: 1130–2.

作者信息

编译：CoCo（brainnews创作团队成员）

校审/排版：Simon （brainnews编辑部）

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