《科学》重磅：小鼠研究提示氯胺酮可以修复抑郁“损伤”的大脑！

今年3月，美国FDA批准了一款创新抗抑郁疗法，它的主要成分是氯胺酮，一种最初用于手术麻醉，近年来却在治疗抑郁症方面展现巨大潜力的分子。但说出来可能令人难以置信，这款被批准治疗抑郁症的新药，我们居然还不知道它的确切治病机理……

在最新一期《科学》杂志上，来自威尔·康奈尔医学院的一支研究团队为我们掀开了氯胺酮的神秘面具。研究发现，这种分子不仅能改善抑郁症状，还真的能修复抑郁给大脑留下的创伤！

来源：学术经纬（公众号）

题图：图展网

先来说说人们先前对于氯胺酮的认知。在治疗中，氯胺酮以其起效的快速而知名。在用药后的短短数小时，患者的症状就会得到缓解，并能持续数日之久。然而科学家们并不知道，氯胺酮在几小时内产生的短期疗效与几天里维持的长期疗效，两者的具体作用机理是什么。人们甚至不知道，短期和长期疗效背后，作用机理是不是同一种。

为了寻找这些问题的潜在答案，研究人员们决定在小鼠中建立抑郁症模型。过去的一些研究表明，长期压力可能是抑郁症产生的主要原因之一，它会影响大脑中神经元的可塑性，在前额皮质造成突触丢失，带来症状。为此，研究人员们给小鼠使用了肾上腺酮这类激素。正如其名字所表明的那样，这是一种来自肾上腺的激素，用于应激反应。

“（短期来看）它能促进可塑性，让人清醒，并促进学习和记忆的相关功能，”本研究的通讯作者Conor Liston教授说道：“然而长期暴露在高水平的激素下，可能不是什么好事情。”

《科学》杂志为本文做了专门的评述短文（图片来源：参考资料[2]）

正如他们所预测的那样，在激素的处理下，小鼠出现了明显的抑郁症状，对喜爱的含糖食物兴趣骤减，也不爱在迷宫中进行探索。随后，研究人员们再使用氯胺酮对其进行治疗，并使用先进的双光子显微镜，在活体小鼠中直接观察大脑出现的变化。

和预期一样，这些小鼠在应激压力之下，出现了大量突触的损失。而在使用氯胺酮之后，研究人员们观察到了一些令人惊讶的现象：“氯胺酮能够重塑许多之前曾存在，却在长期压力下消失了的突触。” Liston教授说道。换句话说，氯胺酮能够逆转压力带来的突触消失现象。

在氯胺酮治疗后，一些树突棘（组成突触的一部分，蓝色箭头所示）开始恢复（图片来源：参考资料[1]）

但这还不是故事的全部！“直到氯胺酮治疗的12个小时后，我们才看到神经元之间出现大量新的连接。” Liston教授补充道。但这些小鼠在用药后的3-6个小时内，抑郁状况就有很明显的减轻，神经微环路的连接也得到了恢复。也就是说，在重塑突触之前，氯胺酮就已经在改善抑郁症状了。

对此，研究人员们认为氯胺酮具有双重作用机制。在用药后的短期内，它能暂时让异常的神经环路恢复正常功能。然后，它能重塑神经环路之间的突触连接，带来长期的效果。作为佐证，如果选择性地阻止氯胺酮诱导的突触形成，其长期抗抑郁效果也就不复存在。

也就是说，通过恢复突触的连接，它真的能给大脑带来“治愈”。

本研究的图示（图片来源：参考资料[1]）

《科学》杂志为此文做的专题评述中指出，这一发现在多种动物模型中均可以得到重复，验证了其普适性。这一研究结果不仅让我们更好地理解了氯胺酮的作用机理，还能让我们通过这些基础作用机理，开发更多创新且安全的抗抑郁药物。为此，这是一项“重要突破”。

参考资料：

[1] R. N. Moda-Sava et al., (2019), Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced spine formation, Science, DOI: 10.1126/science.aat8078

[2] Anna Beyeler, (2019), Do antidepressants restore lost synapses?, Science, DOI: 10.1126/science.aax0719

[3] Ketamine May Relieve Depression By Repairing Damaged Brain Circuits, Retrieved April 14, 2019, from https://www.npr.org/sections/health-shots/2019/04/11/712295937/ketamine-may-relieve-depression-by-repairing-damaged-brain-circuits

[4] LASERS HIGHLIGHT KETAMINE'S DEPRESSION-FIGHTING SECRETS, Retrieved April 14, 2019, from https://www.wired.com/story/lasers-highlight-ketamines-depression-fighting-secrets/ 

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