研发故事：2019年艾司氯胺酮获批治疗难治性抑郁症，未来的路如何走？

今年春天，患有两种特殊形式抑郁症的患者，从美国食品药品监督管理局(FDA)那里听到了一些好消息。Brexanolone是一种革命性的新药，它能迅速减少那些与产后抑郁症的破坏作用相抗争的患者的相关症状，并能恢复患者的功能。美国食品药品监督管理局于2019年3月批准了brexanolone的临床使用。 

同样在2019年3月，FDA批准了一种同样引人注目的新药——艾司氯胺酮（esketamine）–其目标是治疗难治性抑郁症(TRD)。难治性抑郁症是一种，即使在病人尝试了两种以上的抗抑郁疗法后依旧未得到好转的抑郁症。艾司氯胺酮在医生的办公室、诊所或医院内，经鼻内输送后，可在几个小时内迅速起效，能够缓解大约一半的TRD患者的抑郁症状。

和brexanolone一样，艾司氯胺酮也产生于NIMH资助的一项长期研究。然而，艾司氯胺酮的研发历史却不同于brexanolone，其中涉及到一个巧妙的猜想和相当多的运气，同样值得讲述。

“故事”呈现如下。

图源：abc15.com

那个猜想：已经有够多的单胺类物质了，那么谷氨酸呢？

氯胺酮作为一种有效的抗抑郁药物使用的可能性，开始于一个由挫折而产生的有依据的猜测。整个20世纪的下半年，精神药理学科学使用药物来对抗精神疾病造成的破坏性症状，导致了精神病学的转变。有效、廉价和快速的抗抑郁药物，成为了对抗抑郁症的主要武器。每隔十年左右，就有一种新的，既能保持药物有效性，副作用又比较少，而且更易于开处方和服用的药物被研发出来。

到了20世纪90年代，药物研发快速增长的趋势急剧放缓。事实证明，所有已知的抗抑郁药，作用机制都比较类似——增加一类被称为单胺的神经递质的活性，这类神经递质包括：5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺。尽管进行了多次尝试，但科学家还是未能显著提升单胺类抗抑郁药物的药效，致使许多人患上了TRD。 

自此，许多药理学家开始相信，若想取得重大的进步，新药需要采用单胺类以外的作用机制。但是我们要在哪里转弯呢？耶鲁大学的John Krystal, M.D., Ph.D.,和 Dennis Charney, M.D.，提出了一个有依据的猜测：让我们试试谷氨酸吧。

谷氨酸是大脑中的主要兴奋性神经递质，负责激活神经元，以开启驱动各种行为模式的关键通路。Drs. Krystal 和 Charney 研究了谷氨酸神经递质的改变，对正常人和精神分裂症患者的影响，验证了谷氨酸功能改变可能导致精神病的假说。他们注意到，一种特殊的谷氨酸受体阻断剂——氯胺酮，会对个体产生深刻的精神上的影响，导致了类似精神病的症状。

他们参阅了一些临床前的研究，尤其是Phil Skolnick, Ph.D., D.Sc.,以及他的同事们的那些研究，这些研究表明，谷氨酸受体之一——NMDA受体的拮抗剂具有抗抑郁的特性。他们还了解到，谷氨酸在情绪和单胺调节中具有重要作用。他们想知道谷氨酸是否也有可能在抑郁症中起作用。氯胺酮能用于治疗抑郁症吗？

耶鲁大学的科学家在少数抑郁症患者中发现，低剂量的氯胺酮，低于那些引起类似精神病症状的剂量，可以显著减少抑郁症症状。尤其值得注意的是，单胺类抗抑郁药物，需要几周的时间才能生效，而氯胺酮对抑郁症的作用效果，在几个小时内就可以发生。

从氯胺酮到艾司氯胺酮：证明与改进

虽然，精神药理学的历史上，充满了“不同寻常的发现”的例子，这些发现后来被证明是错误的。但Krystal 和Charney 的发现却与此不同。

在得到最初的令人惊讶的结果后的二十年时间里，NIMH资助的研究许多更为细致的研究都在持续标明，氯胺酮在静脉注射后，能够迅速减少抑郁症症状。

这项验证工作，大部分是在位于马里兰州贝塞斯达的美国国立卫生研究院（NIH）的NIMH校内研究项目(IRP)中进行的，在那里我们支持大约600名科学家，从事自基础神经科学到临床试验的各种研究。初次报告发表后，Charney博士以调查员的身份加入了NIMH，并招募了Husseini Manji, M.D.和Carlos Zarate, M.D.，在IRP中建立了一个情绪障碍研究项目。

与此同时，Drs. Charney, Manji,和Zarate，计划进行使用氯胺酮治疗难治性抑郁症的首次研究。2006年，Dr. Zarate及其同事，首次在病人中发现了，氯胺酮对患有难治性抑郁症的患者，能够产生快速、稳定和相对持续的抗抑郁作用(这项研究中的患者已经使用过超过6种抗抑郁药物，均无效)。

从那时起，Dr. Zarate 在NIMH得出的主要研究发现就包括，氯胺酮对难治性抑郁症和双相抑郁症，具有强大且快速的作用，同时也能减少患者的自杀念头。此外，NIMH以及NIMH资助的研究人员已经进行了多项研究，以更好地了解氯胺酮能够产生这些快速的治疗效果的可能机制。

与此同时，全国各地由NIMH资助的科学家（其中包括Dr.Charney，他在2004年离开NIMH，在纽约西奈山伊坎医学院继续他的研究），进行了进一步的研究，证实氯胺酮在治疗TRD中确实是有效的，它能够使大约一半的此类抑郁症患者得到症状缓解。其他研究标明，氯胺酮的作用能够持续几天到几周，多次给药可为那些起作用的患者，带来持续的症状缓解。

虽然这些研究非常令人信服地证明了氯胺酮的潜在益处，但广泛使用氯胺酮的巨大障碍仍然存在。最重要的是，静脉注射的使用途径，对那些可能受益于氯胺酮的人来说，意味着昂贵的治疗费用和诸多的不便。虽然，一些医生已经开始研究鼻内使用的氯胺酮，但离开IRP去杨森制药公司工作的Dr. Manji，却决定采取不同的策略。

氯胺酮和许多有机分子一样，是由两种不同的化学物质组成，这两种化学物质只在三维结构上有所不同：即S-氯胺酮和R-氯胺酮。在Dr. Manji手下工作的杨森制药公司的科学家们认为，S-氯胺酮是抗抑郁的有效成分，如果他们能够对S-氯胺酮进行提纯，那么他们就可以将更多的药物输送到鼻腔。

他们生产制造了这种药物，称其为艾司氯胺酮（esketamine）。随后的临床试验表明，经鼻给药的艾司氯胺酮对TRD患者具有稳定的抗抑郁作用。艾司氯胺酮于2019年3月获得FDA批准。 

建立于成功的基础之上：氯胺酮的下一步研究方向是什么？

这项工作不是为TRD而做的。氯胺酮和艾司氯胺酮都是有效的，但两者也都有明显的缺点。许多病人在施药后几小时内，会出现令人不适的解离症状、高血压或其他副作用。由于可能出现的这些症状，同时也是为了防止潜在的滥用现象的出现，这两种药物都需要在医生的办公室进行施药。这些药物不属于那些，你可以从药房拿到，然后自己服用的药物。

Dr. Zarate和其他研究者，正在努力地通过研究氯胺酮的作用机制，来寻找更安全的氯胺酮替代品。其中一种比较有前途的化合物是氯胺酮的代谢产物，这一化合物是由Dr. Zarate 和马里兰大学医学院的Todd Gould合作发现的。NIMH、国家老龄化研究所和国家推进转化科学中心的跨机构合作项目，正在开发这种药物，以测试其在TRD患者中的疗效。

我们还需要了解的是，现有药物的最佳使用途径。氯胺酮或艾司氯胺酮是否能够长期地安全使用呢？它们能够被用来降低有紧急自杀念头患者的自杀风险吗？医生、诊所和急诊室如何将这些药物，作为治疗患有严重抑郁和有自杀想法或行为的患者的综合方案的一部分使用呢？这些都是NIMH资助的研究项目，正在迫切寻求其解决方案的问题。

但是，氯胺酮快速抗抑郁能力的发现为我们提出这些问题铺平了道路–那些我们在20世纪90年代无法想象到的问题，那些只有在我们有了合理的猜测的情况下才能提出的问题。

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作者信息

 

作者：Joshua Gordon

编译作者：向河（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）

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