系统盘点：新科院士马兰2019年在药物成瘾和学习记忆领域连续发表多篇高分文章

马兰，女，汉族，1958年9月生，山西平定人。教育部长江学者奖励计划特聘教授、国家杰出青年科学基金、何梁何利科技进步奖获得者。现任复旦大学脑科学研究院院长、基础医学院药理研究中心主任，中国生理学会副理事长、中国神经科学学会常务理事，国家自然科学基金委创新研究群体学术带头人，科技部“973计划”项目首席科学家，Neuropharmacology等学术刊物编委。2019年当选中国科学院院士。

主要研究成果：近年来的研究发现β-arrestin的核信使功能和成瘾性药物调控基因表达的表观遗传学机制，揭示了药物作用的新途径；发现GRK和β-arrestin在学习记忆和药物成瘾中的关键作用并阐述了其分子机制。研究成果获国家自然科学二等奖２项、省部级科技一等奖６项，入选2005年度中国医药科技十大进展新闻和2005年度上海十大科技进展，两院院士评选的2011年度中国十大科技进展新闻和2011年度上海十大科技进展；主讲的课程获国家教学成果二等奖和上海市教学成果一等奖，所指导的博士生论文入选全国百篇优秀博士学位论文，被复旦大学研究生评为“我心目中的好导师”。

2019年，马兰教授课题组在药物成瘾奖赏、记忆等相关领域取得了一些重要进展。分别是：

1. 2019年8月14日，复旦大学脑科学研究院马兰教授团队发现吗啡能协同激活大脑皮层中两类不同的中间神经元，造成抑制性神经环路的持续失活，从而揭示了吗啡等成瘾性药物产生强烈奖赏和依赖作用的神经机制。这一研究成果在线发表于《自然》杂志子刊《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）。  全文详细介绍：复旦大学脑科学研究院马兰团队发现吗啡奖赏作用神经机制

2. 2019年11月12日，复旦大学脑科学研究院/医学神经生物学国家重点实验室马兰研究团队通过选择性标记和操控在记忆形成（学习）过程中激活的“痕迹神经元”，发现可卡因奖赏及相关环境记忆存储于海马vCA1和伏隔核中央核脑区的痕迹神经元中，而这两个脑区痕迹神经元间突触联系的选择性加强介导了可卡因奖赏记忆的提取（回忆），提出特定记忆以痕迹神经元-痕迹神经元相连接形成的特异神经环路形式储存的假说。该研究结果在《自然·神经科学》（Nature Neuroscience）上在线发表。 全文详细介绍：马兰研究团队揭示可卡因奖赏相关记忆存储的痕迹神经环路机制

3. 2019年12月10日，复旦大学医学神经生物学国家重点实验室马兰教授、王菲菲教授团队在成瘾记忆消除的神经机制研究中取得重要进展，发现神经穿透素蛋白家族成员NPTX2在成瘾记忆的消退中发挥重要作用。这一研究成果在线发表于《生物精神病学》（Biological Psychiatry）杂志。 全文详细介绍：马兰研究团队揭示NPTX2介导可卡因相关记忆的消退

三篇文章详细介绍

吗啡奖赏作用神经机制

吗啡等阿片类药物具有良好的镇痛作用，但其同时能产生强烈的奖赏作用（欣快感），因此会导致成瘾甚至滥用。研究表明，吗啡等阿片类药物通过激活细胞表面的阿片受体而发挥作用。脑内大部分神经元是兴奋性神经元。以往的研究表明，阿片类药物给药后，引起兴奋性神经元形态和功能可塑性的长期改变，这被认为是其药理作用和成瘾的基础。然而大脑皮层中还存在中间神经元，虽然在数量上只占神经元的一小部分，但所介导的抑制性突触传递,在调控兴奋性突触传递和环路整合中发挥关键作用，其功能异常将导致精神疾病。

吗啡调控中间神经元微环路的模式图。吗啡作用于前边缘大脑皮层PV神经元的μ-阿片受体，和SST神经元的δ-阿片受体，协同调控对兴奋性神经元的去抑制，进而产生异常强烈的奖赏效应

马兰团队研究发现，吗啡能激活PV中间神经元上的μ-阿片受体，直接减弱对兴奋性神经元的抑制，吗啡还同时通过激活SST中间神经元上的δ-阿片受体，增强其对PV神经元的抑制，进一步削弱PV对兴奋性神经元的抑制。这一研究首次揭示了吗啡通过作用于两种中间神经元上不同的阿片受体，协同调控抑制性微环路，以直接和间接的方式，削弱前边缘大脑皮层对兴奋性神经元的抑制性输入，使其持续去抑制，从而产生异常强烈奖赏作用的机制，并为研发低成瘾性阿片类镇痛药物提供了新的思路。

该研究得到科技部973计划“精神活性物质成瘾记忆的形成和消除”项目、国家自然科学基金重点项目和重大研究计划集成项目资助。复旦大学脑科学研究院2019届博士生江长优为论文第一作者，复旦大学脑科学研究院马兰教授和基础医学院王菲菲教授为论文共同通讯作者。 

论文信息：Jiang CY, Wang XY, Le QM, Liu PP, Liu C, Wang ZL, He GH, Zheng P, Wang FF*, Ma L*(2019). Morphine coordinates SST and PV interneurons in the prelimbic cortex to disinhibit pyramidal neurons and enhance reward. Mol Psychiatr. doi:10.1038/s41380-019-0480-7 

可卡因奖赏相关记忆存储的痕迹神经环路机制

记忆痕迹假说和近年来对恐惧记忆的研究提示，在记忆形成过程中只有一部分神经元被激活并发生了持续的物理和/或化学改变，在记忆被提取时，这些细胞会再次激活，这些神经元被称为“记忆痕迹神经元”。那么痕迹细胞是如何存储记忆的？成瘾记忆是否也是由特定的痕迹细胞所存储？选择性地去除成瘾记忆的痕迹细胞是否可以选择性地消除成瘾记忆？

马兰研究团队采用即早基因c-fos驱动的细胞标记和小鼠条件位置偏爱模型，特异性地标记了可卡因相关记忆的痕迹神经元。团队采用光遗传学和化学遗传学手段，选择性地操控痕迹神经元及其神经投射的活性，同时观察对记忆的影响。研究发现，海马vCA1和伏隔核中央核脑区的记忆痕迹神经元被抑制后，可卡因奖赏相关记忆便不能被提取，可卡因奖赏记忆的提取依赖于海马痕vCA1迹神经元与伏隔核多巴胺D1受体阳性记忆痕迹元突触联系选择性增强，而去除同脑区的对照神经元不影响可卡因奖赏相关记忆，说明痕迹神经元特异性地存储可卡因记忆。

编码可卡因奖赏相关记忆的海马vCA1痕迹神经元

这一研究证明海马vCA1的痕迹神经元存储了与可卡因奖赏相关的环境记忆，伏隔核痕迹神经元不仅存储了奖赏信息，而且还存储了环境信息。这一研究揭示海马vCA1至伏隔核中央核的记忆痕迹神经元环路及其突触联系的增强介导了可卡因奖赏记忆的存储和提取，并首次发现伏隔核神经元也能储存环境信息、通过选择性干预该痕迹神经元环路的突触联系能特异性擦除药物奖赏记忆。

复旦大学基础医学院博士研究生周一鸣、朱慧文、刘志元为论文的共同第一作者，马兰教授、刘星副教授为论文的共同通讯作者。该研究得到了科技部973计划“精神活性物质成瘾记忆的形成和消除”项目、国家自然科学基金重点项目和重大研究计划集成项目资助。

论文信息：Zhou YM, Zhu HW, Liu ZY, Chen X, Su XJ, Ma CN, Tian Z, Huang B, Yan EH, Liu X*, Ma L*(2019). A ventral CA1 to nucleus accumbens core engram circuit mediates conditioned place preference for cocaine. Nat Neurosci. doi:10.1038/s41593-019-0524-y 

吗啡奖赏作用神经机制

可卡因等成瘾类药物的使用可形成药物奖赏与用药环境的关联性记忆。这种强烈而持久的记忆，是产生对成瘾性药物的长期心理渴求和与成瘾性药物相关的环境线索诱发复吸的重要原因。

以往的研究表明，重新回到之前用药的环境能唤起或激活成瘾相关记忆，而使记忆进入不稳定的状态，随后脑细胞将新合成一些蛋白，这些新合成的蛋白使记忆的到更新、强化或消除，重新回到稳定状态。那么究竟是哪些新蛋白参与这一过程呢？

记忆唤起后，背侧海马NPTX2调控GluA1膜定位，促进可卡因环境关联记忆的消退

马兰团队让已形成可卡因和环境关联记忆的小鼠，重新回到原来给与可卡因的环境，在唤起可卡因关联记忆后的不同时间点采集小鼠背侧海马脑区的椎体神经元，采用Rib-Tag技术分离与核糖体结合的mRNA。通过测序和生物信息学分析发现，在记忆唤起后1小时，多巴胺能奖赏及突触可塑性相关信号通路蛋白翻译活化程度最高，而神经穿透素家族成员NPTX2是突触重塑的枢纽分子。实验表明，在背侧海马锥体神经元内敲低NPTX2后，小鼠可卡因记忆的消退受损；而增加NPTX2蛋白的合成，则促进可卡因相关记忆的消退。进一步研究发现，NPTX2通过其PTX结构域结合AMPA受体的GluA1亚基，将其锚定在细胞膜上，介导记忆唤起后的兴奋性突触传递，进而促进记忆的消退。研究结果还提示，在可卡因关联环境记忆被唤起1小时后，海马神经元中的NPTX2蛋白合成明显增加，其介导的兴奋性突触传递增强，这一神经可塑性改变参与可卡因相关记忆的消退。这些结果提示NPTX2可能是擦除成瘾相关记忆的一个潜在靶标。

该研究得到国家自然科学基金和科技部973计划“精神活性物质成瘾记忆的形成和消除”项目资助。复旦大学基础医学院博士生王芝林、金涛、青年副研究员乐秋旻为论文的共同第一作者，马兰教授和王菲菲教授为共同通讯作者。

论文信息：Wang ZL, Jin T, Le QM, Liu C, Wang XY, Wang FF*, Ma L*(2019). Retrieval-driven hippocampal Nptx2 plasticity facilitates the extinction of cocaine-associated context memory. Biol Psychiat. doi:10.1016/j.biopsych.2019.10.009

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资料来源：复旦大学脑科学研究院官网

brainnews编辑部整理

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