细胞衰老与阿尔茨海默病：先有鸡还是先有蛋？ | 脑科学顶刊导读55期

✎ 顶刊导读目录 

1，睡眠过程中海马和皮层连接受损，来自阿尔茨海默病小鼠模型的研究证据 

2，性别依赖的常染色体对阿尔茨海默病临床进展的影响 

3，细胞衰老与阿尔茨海默病：先有鸡还是先有蛋？  

4，血细胞产生的β淀粉样蛋白可诱发脑部阿尔茨海默病和行为缺陷

5，MicroRNA-195挽救了ApoE4引起的认知缺陷和阿尔茨海默病发病机理中的溶酶体缺陷

1，睡眠过程中海马和皮层连接受损，来自阿尔茨海默病小鼠模型的研究证据 

期刊：Current Biology 

作者：Aleah-jing

虚拟迷宫训练早期小鼠的海马-皮层间存在很强的耦合

临床前期的阿尔茨海默病人（AD）的空间学习能力受损，我们在学习空间重新定向任务的3xTg-AD小鼠上发现了类似的受损现象。睡眠过程中的记忆激活对于学习相关的可塑性至关重要，记忆巩固与海马尖波涟漪（SWR）密度，皮层delta慢波（DW），皮层纺锤波以及这些脑电波在时间上的耦合相关，这些被认为是记忆巩固的生理基础。此外，海马-皮层间的不协调在AD患者中普遍存在。

因此，我们假设海马-皮层网络中的记忆巩固机制受损可能会导致空间记忆缺陷。我们通过在小鼠的新皮层和海马植入记录电极阵列，在tau疾病和淀粉样变性的小鼠模型中评估了睡眠结构，SWR-DW动态属性和记忆激活。在学习空间重新定向任务的同时，记录小鼠每天进行休息-任务-休息期间的脑活动。我们通过匹配从小鼠进入无标记奖励区的活动模式与慢波睡眠（SWS）期间的模式来评估记忆的重新激活。

AD小鼠的SWS较多，但SWR密度降低。增加的SWS补偿了SWR密度的降低，因此SWR数量没有减少。在对照小鼠中，纺锤波与DWs相耦合，在任务后的睡眠中海马SWR-皮层DW耦合增强，并与第二天在空间定向任务中的表现相关。但是，在AD小鼠中，SWR-DW和纺锤波-DW耦合受损。因此，减少的SWR-DW耦合可能会导致AD学习障碍，并且在短暂的休息-任务-休息期间，纺锤波-DW耦合可能会成为这些大脑动态变化过程中与AD相关的早期变化的生物标记。

https://doi.org/10.1016/j.cub.2020.04.087

2，性别依赖的常染色体对阿尔茨海默病临床进展的影响 

期刊：Brain

作者：CholeFu       

针对阿尔茨海默病表现的性别差异的研究越来越多。尽管多基因预测对阿尔茨海默病越来越重要，但性别依赖的多基因效应尚未被证明。本研究使用性别交叉分析，通过风险函数表明性别依赖常染色体遗传效应的阿尔茨海默病可以通过疾病的特征性进展被发现。

我们首先进行了性别分层的全基因组关联，然后对两个独立的组群应用了衍生的性别依赖权重。相对于性别不匹配分数,性别匹配多基因风险显示得分明显与发病年龄、临床进展、淀粉样蛋白沉积、神经原纤维缠结和复合神经病理评分关系更紧密；而不使用风险权重（如多基因风险评分）的独立载脂蛋白E。模型显示，比没有性别差异证据的多基因危险评分显示出更低的预测能力。我们的结果表明，与性别不匹配的评分相比，性别匹配的多基因风险评分在预测发病年龄和神经病理表现方面更有优势，这意味着常染色体变异的影响在时间域可能因性别而异。

本研究揭示了性别依赖的遗传结构需要考虑阿尔茨海默病的病程时间，这对阿尔茨海默病的基因基础研究，以及我们如何评估临床应用的性别依赖多基因效应有重要的影响。

https://doi.org/10.1093/brain/awaa164

3，细胞衰老与阿尔茨海默病：先有鸡还是先有蛋？ 

期刊：nature reviews neuroscience

作者：Sniper

在全球范围内，有5000万人患有痴呆症，其中三分之二是由阿尔茨海默病（AD）引起的。由于衰老是痴呆相关的神经退行性病变的主要危险因素，因此正常衰老过程中，细胞内标志物出现的时机或性质上的变化，可能是了解正常衰老如何转化为神经病变的关键。细胞衰老是这种转化中潜在的重要机制。

在持续的压力下（如衰老所发生的），包括神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞在内的有丝分裂后细胞均可产生慢性细胞衰老：其特征是分泌可促进组织和器官的功能衰退的促炎症分子。目前，人们假定消融衰老细胞是一种有希望靶向衰老表型，从而预防或减轻衰老相关疾病的治疗方案。但是，由于证据缺乏，细胞衰老是神经退行性病变的原因还是结果，尚不清楚。这篇综述里，作者回顾了与衰老和AD有关的细胞衰老研究，并探讨了细胞衰老和AD这两个因素，哪个在前哪个在后。

https://www.nature.com/articles/s41583-020-0325-z

4，血细胞产生的β淀粉样蛋白可诱发脑部阿尔茨海默病和行为缺陷

期刊：Molecular Psychiatry

作者：Роза

传统意义上认为，脑淀粉样蛋白（amyloid-beta, Aβ）沉积物来自阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）患者的大脑。外周细胞例如血细胞也产生Aβ，而外周产生的Aβ在AD的发病机理中的作用仍然未知。

APP/PS1-BMC移植12个月后，Wt小鼠的脑AD型病理

本研究建立了一个骨髓移植模型，以研究血细胞产生的Aβ对AD发病机制的贡献。结果发现，从APPswe/PS1dE9转基因小鼠移植到3个月大的野生型（wild-type, Wt）小鼠中的骨髓细胞（bone marrow cells, BMC）在血液中持续性表达人的Aβ，并引起AD表型，包括Aβ斑块、脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy, CAA），移植12个月后的Wt小鼠表现出tau过度磷酸化、神经元变性、神经炎症和行为缺陷。3个月大时具有Wt-BMC的APPswe/PS1dE9小鼠的骨髓重建降低了血液Aβ水平，并减轻了移植12个月后的AD模型小鼠的脑Aβ负担、神经元变性、神经炎症和行为缺陷。

研究表明，血细胞产生的Aβ在AD发病机理中起着重要作用，而消除外周产生的Aβ可以减少脑Aβ的沉积，代表了一种新的AD治疗方法。

https://www.nature.com/articles/s41380-020-0842-1

5，MicroRNA-195挽救了ApoE4引起的认知缺陷和阿尔茨海默病发病机理中的溶酶体缺陷

期刊：Molecular Psychiatry

作者：Роза

最近的研究发现将脑部磷酸肌醇二磷酸酯（phosphoinositol biphosphate, PIP₂）稳态中载脂蛋白E4（apolipoprotein E4, ApoE4）的特异性变化与阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s disease, AD）的易感性联系起来。

在本研究中，已使用人ROSMAP数据库中的miRNA谱和小鼠微阵列研究确定了miR-195是参与ApoE/PIP₂途径的顶级micro-RNA候选者。进一步的验证研究表明，与ApoE4^-/-相比，临床诊断为轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）或早期AD的ApoE4^+/-患者的脑组织中miR-195水平明显降低。

此外，从正常衰老到AD早期，大脑miR-195的水平会随着疾病的发展而降低，通过MMSE测得MCI受试者的脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）miR-195水平与的认知能力呈正相关，并且与CSF tau水平呈负相关，这表明miR-195参与了AD的早期发展，可能对认知产生影响。与APOE3^+/+相比，miR-195的改变在ApoE4^+/+小鼠海马脑组织和培养的神经元具有相似的差异改变。

miR-195过表达可降低其预测的最高靶标蛋白突触核蛋白1（synaptojanin 1, synj1）——大脑PIP₂降解酶。升高miR-195可改善ApoE4^+/+小鼠的认知缺陷、淀粉样蛋白斑块负担和tau过度磷酸化。此外，升高miR-195还可以挽救ApoE4^+/+AD受试者的可诱导多能干细胞（inducible pluripotent stem cells, iPSCs）衍生的脑细胞中与AD相关的溶酶体缺陷，同时抑制miR-195会加剧这些表型。

总之，研究数据揭示了针对ApoE4相关脑PIP₂动态平衡、认知缺陷和AD病理的miR-195新型调节机制。

https://www.nature.com/articles/s41380-020-0824-3

作者信息

 

校审：Freya（brainnews编辑部）

题图：Singularity Hub

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