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1953年，一名代号为H.M.的年轻人躺上手术台，接受一场赌博式的手术——为了治疗癫痫，他同意外科医生切掉他的部分大脑。从治疗癫痫上看，手术进行得很成功，但这场手术却带来了意想不到的后果。醒来之后，这名年轻人尽管认知和语言能力一切正常，却无法形成新的长期记忆。也就是说，虽然生命还在继续，他的人生却永远定格。
人们把原因归咎于医生切掉的海马体，这也是我们首次了解这块大脑区域对于记忆的不可或缺性。但是，长期记忆究竟是怎么形成的呢？今日，哈佛医学院的科学家们尝试回答了半个多世纪前的这一谜题，研究结果发表在顶尖学术期刊《自然》上。
让我们把时钟回调到1986年。当时，本研究的通讯作者Michael E. Greenberg教授刚刚来到哈佛大学。在一项研究中，他与合作伙伴们发现，一旦一个神经元被激活，就会在很短时间内开始表达一个叫做Fos的基因。尽管Fos基因编码了一个转录因子，但科学家们并不知道它的具体作用，只是把它当作一个神经元激活的标志物在使用。
▲知名神经生物学家Michael E. Greenberg教授（图片来源：哈佛医学院官网）但Fos的表达模式表明，它非常有可能参与了神经元的某些功能，从而影响到我们的学习和记忆能力。为了测试这个想法，本研究里，科学家们将小鼠放置在新环境中，评估其海马体主要神经元的活性。奇怪的是，接触到新环境后，表达Fos基因的神经元并没有集中在一起，而是分散在各处。这也能影响记忆的形成吗？后续的研究证实了这一点。在抑制这些神经元产生Fos后，小鼠果然展现出明显的记忆缺陷，困在迷宫中难以脱身。这也表明，表达Fos的神经元，的确参与了记忆的形成。
▲接触到新环境后，表达Fos基因（红色）的海马神经元并没有集中在一起，而是分散在各处（图片来源：参考资料[2]）使用光遗传学的方法，科学家们激活了这些神经元周边的其他神经元，发现它们会受两类中间神经元的影响：一类传递过去的抑制性信号会增强，另一类则会减弱。如果神经元本身不表达Fos，就不会有类似的特性。“这些中间神经元的重要之处在于它们可以调节Fos激活的神经元在何时放电，以及放电强度。此外，这些神经信号的发放与环路中其他神经元的关系也很重要。”本研究的第一作者Ee-Lynn Yap说道。她指出，Fos可能与特定环路的可塑性有关。
▲研究生Ee-Lynn Yap是本研究第一作者（图片来源：哈佛医学院官网）既然Fos是一个转录因子，研究人员自然而然想到去分析其控制的其他基因。利用单细胞测序等方法，他们找到了一个叫做Scg2的重要基因，它会影响抑制性的信号。如果小鼠的Scg2基因被沉默，那些激活了Fos的神经元，就会出现信号接受上的缺陷。相应地，小鼠与学习和记忆有关的脑电波同样会出现问题。具体来看，Scg2编码了一个神经肽，会被切成四种不同的形式。研究人员指出神经元会利用这些神经肽，对中间神经元发来的信号进行微调。综合来看，科学家们提出这样一个模型：当接触到新鲜事物后，海马体内的一小簇神经元会同时表达Fos，激活Scg2基因，产生相应的神经肽。在接受到中间神经元发送过来的指令后，这些神经元会形成一个协调的环路。
“当海马体的神经元被激活后，它们无需事先以特殊形式相连。中间神经元有非常广泛的轴突分支，可以同时连接多个细胞并传递信号。这可能是这些分离的神经元连接在一起，编码记忆的方式。” Greenberg教授补充说道。本研究从分子的角度，提供了关于长期记忆形成的一个机制。无论是对于基础的生物研究，还是记忆相关的疾病，都有重要的意义。毕竟由记忆串起的片刻，定义了我们的人生。
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参考资料：
[1] Yap, EL., Pettit, N.L., Davis, C.P. et al. Bidirectional perisomatic inhibitory plasticity of a Fos neuronal network. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-3031-0
[2] How neurons form long-term memories, Retrieved December 9, 2020, from https://hms.harvard.edu/news/making-memories
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