风雨兼程28年！复旦大学医学神经生物学国家重点实验室2020年科研成果汇编

复旦大学医学神经生物学国家重点实验室于1992年1月由国家计委正式批准筹建,   同时对外开放，1994年底通过国家验收正式批准成立。实验室现任学术委员会主任是中国科学院院士杨雄里教授，现任主任是中国科学院院士马兰教授。

实验室围绕“解析功能神经环路构筑、运行和损伤机理，推动重大神经系统疾病研究”总体目标，在脑发育及障碍、感觉及其相关疾病的神经机制、高级脑功能及其异常的机制、脑损伤和功能重建四个方向开展研究，聚焦神经环路形成、神经信息异常、神经细胞损伤三个相互关联的重要科学问题。

实验室与脑科学研究院“两位一体”建设，通过整合校内神经科学研究力量、引进海外杰出人才，形成了多学科交叉、基础与临床结合、中青年为主特点的研究队伍。科研实力雄厚，先后作为首席单位承担973计划、国家重大科学研究计划、国家重点研发计划等10余项；并承担863重点课题和国家自然科学基金重大项目与重点项目，以及国际合作、省部委重点课题等一大批项目，任务饱满；在Nature、Cell,  New England Journal of Medicine, Nature Genetics、Nature  Neuroscience、PNAS、Brain、Journal of  Neuroscience等高影响力的SCI杂志上发表了一批高质量的研究论文。

下面，让我们一起来回顾他们2020年取得的科研成果。

01

邵志勇课题组发现CDC42和IQGAP响应胶质细胞促突触发育信号的通路

复旦大学脑科学研究院/医学神经生物学国家重点实验室邵志勇课题组在胶质细胞调控突触发育机制研究中取得重要进展。2月25日，相关研究成果以“Glia promote synaptogenesis through an IQGAP PES-7 in C. elegans”为题，在线发表于《细胞通讯》（CELL REPORTS,VOLUME 30, ISSUE 8, P2629-2641, February 25, 2020) 杂志上。

突触连接是大脑信息处理的关键结构，其形成具有时空特异性，受到精确的调控。神经胶质细胞对突触发育具有重要的调控作用。星形胶质细胞通过表达分泌因子和粘附分子促进或抑制突触的形成，从而调控突触的特异性。神经胶质细胞调控突触发育的功能从线虫到哺乳动物中都保守。

秀丽隐杆线虫的VCSC是类星形胶质细胞，不仅在胚胎发育时期通过分泌Netrin促进神经环（即大脑）突触形成，而且在孵化后还通过近距离的调控突触发育从而达到维持突触的空间特异性。然而，这种胚胎后对突触发育的调控的分子机理尚不清楚。

邵志勇课题组利用VCSC发育异常的CIMA-1突变体，通过遗传筛选，分子生物学操纵和活体成像技术，发现VCSC胶质细胞能够激活神经元中的GTP酶CDC42。被激活的CDC42结合进化中保守的IQGAP/PES-7促进突触发育。通过功能域缺失分析，发现IQGAP/PES-7的肌动蛋白互作的CH域是IQGAP/PES-7发挥功能所必需的结构。同时，在体荧光成像表明IQGAP/PES-7调控突触位置的纤维肌动蛋白F-actin的组装。因此，我们揭示了CDC42-IQGAP/PES-7是神经元响应VCSC促突触发育的分子通路（见图）。

鉴于胶质细胞的促突触发育功能和CDC42-IQGAP通路在高等动物中的保守性，该发现对高等动物的突触发育以及相关疾病的发病机制具有重要的参考价值。

图：线虫神经环中的类星形VCSC 胶质细胞（红）表达促突触发育信号，AIY神经元中（绿）的GTP酶CDC-42和IQ GTP酶激活蛋白（GAP）响应该信号，通过促进肌动蛋白纤维状集聚，从而促使突触前结构形成。

02

邵志勇课题组发现 “肌肉-表皮-胶质”信号轴调控突触空间特异性

复旦大学脑科学研究院/医学神经生物学国家重点实验室邵志勇课题组在调控突触空间特异性信号通路机制研究中取得重要进展。4月7日，相关研究成果以“A muscle-epidermis-glia signaling axis sustains synaptic specificity during allometric growth in C. elegans”为题，在线发表于elife（2020 Apr 7，9. pii: e55890. doi: 10.7554/eLife.55890）杂志上。

突触连接具有高度特异性，建立在特定神经元之间的特定空间位置。前期在模式动物秀丽隐杆线虫的研究中发现上皮细胞中唾液素同源蛋白CIMA-1通过胶质细胞调控突触空间位置的特异性，即突触特异性受到上皮细胞-胶质细胞轴的调控(Shao et al.,Cell 154:337-350,2013)。然而其它组织是否参与突触空间特异性调控并不清楚。

通过正向遗传筛选，邵志勇课题组最近发现了体壁肌肉-胶质细胞轴也调控突触空间特异性。肌肉中表达的保守的ADAMTS家族金属蛋白酶MIG-17通过调控基底膜影响胶质细胞形态，进而调控线虫神经环（类似高等动物的大脑）中突触空间特异性（具体通路见下图）。结合上皮细胞-胶质细胞轴对突触特异性的调控，我们总结出上皮细胞-肌肉-胶质细胞轴调控突触空间特异性。因为上皮细胞-肌肉-胶质细胞轴是在个体长大过程中调控突触空间特异性，因此我们称之为突触异速生长（Synaptic allometry）。

邵志勇课题组范家乐、嵇婷婷、王凯为本研究的共同第一作者，同课题组的王梦青、董晓华、石延君，复旦大学生科院黄继昌、张旭敏以及耶鲁大学的Laura Manning为合作作者。邵志勇和耶鲁大学Daniel A. Colón-Ramos为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金面上项目资助。

图：（A）线虫的头部卡通图。上皮细胞（米黄色）中的CIMA-1通过FGFR/EGL-15调控胶质细胞（蓝绿色）的形态，从而决定神经元AIY（灰色）突触（粉色）的位置。（B-D）线虫头部横截面电镜图（B-C）和模式图（D）。胶质细胞（蓝绿色）包裹着神经环（相当于高等动物的大脑，粉色），内侧和AIY神经元（深粉色）接触，外侧通过基底膜和肌肉或者直接与上皮细胞接触。（E）肌肉-上皮细胞-胶质细胞轴调控突触异速生长的模型。

03

张玉秋课题组与合作者报道雌激素调控痛情绪的分子机制

复旦大学脑科学研究院/医学神经生物学国家重点实验室张玉秋课题组与复旦大学类脑智能科学与技术研究院肖晓研究员合作在痛觉研究领域的权威期刊《麻醉学》（ANESTHESIOLOGY）上发表了题为“Distinct Function of Estrogen Receptors in the Rodent Anterior Cingulate Cortex in Pain-related Aversion （DOI: 10.1097/ALN.0000000000003324）”的研究论文，报道了雌激素调控痛情绪的分子机制。

疼痛是一种复杂的感觉和情感体验，涉及感觉、情绪和社会认知等多个方面的生理和心理活动。大量临床研究表明，慢性痛所伴随的厌恶、恐惧、抑郁，甚至厌世等负性情绪给患者带来的身心伤害可能超过疼痛本身。然而，人们对疼痛的情绪和情感成分的研究明显滞后于对痛感觉的研究。

张玉秋课题组前期的研究发现，脑源性雌激素对雌、雄动物痛厌恶情绪的产生都是充分和必要的。本研究进一步揭示，分布在啮齿类前扣带皮层吻侧部（rostral anterior cingulate cortex, rACC）的三种雌激素受体，即经典的ERα 和ERβ 以及G蛋白耦联的GPER，在介导痛厌恶情绪产生过程中扮演着不同的角色。选择性敲减rACC内兴奋性锥体神经元表达的ERβ而不是ERα完全阻断痛厌恶情绪的产生（图1）；激活rACC脑区的雌激素受体ERβ和GPER可直接诱导痛相关负性情绪出现；对该作用的机制研究显示，rACC内雌激素受体ERβ 和GPER分别通过磷酸化蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶B（AKT）调控兴奋性锥体神经元突触部位的NMDA受体GluN1和GluN2B亚单位的表达和功能可塑性，进而介导痛厌恶情绪的形成（图2）。该研究成果为我们更为全面地理解疼痛的本质及慢性痛的综合治疗提供了新的线索和理论依据。 

图. 本文总结示意图

04

温文玉团队揭示神经干细胞不对称分裂的相分离调控新机制

2020年5月8日，温文玉团队和蔡毓团队合作，在Nature Communications杂志上在线发表了题为“Par complex cluster formation mediated by phase separation”的研究工作，发现神经干细胞不对称分裂过程中，Par蛋白复合物(Par3/Par6/aPKC)也是通过相分离的方式进行组装，进而调控顶-底细胞极性轴的建立以及神经元的分化。研究者进一步提出，极性蛋白复合物多价相互作用介导的液-液相分离可能是细胞极性建立的普遍机制。

在这项最新工作中，研究者发现Par复合物随着细胞周期，以液滴的形式凝聚于顶部皮层上。进一步体外及细胞内过表达实验表明，Par3由于其NTD结构域的寡聚可发生液液相分离现象，Par6通过其C末端氨基酸与Par3 PDZ3的特异结合而被富集到Par3凝聚体中，同时极大地促进了Par3的相分离能力。

作为复合物中唯一的激酶，aPKC也可以被招募并富集在Par3/Par6凝聚体中，但是凝聚体中的aPKC处于非活性状态。重要的是，激活的aPKC可以磷酸化Par3，并促使Par凝聚体解离。研究者推测，Par凝聚相液滴的形成可能是将胞质中有限的aPKC转运至局部膜区域的一种有效方式。在到达特定膜区域后，aPKC可在其他调节因子（如Cdc42）的作用下激活，进而通过磷酸化Par3使得Par复合物凝聚体解聚；同时，激活的aPKC可发挥其激酶活性以介导细胞命运决定因子的底部定位。干扰Par3/Par6液液相分离的形成会破坏果蝇神经干细胞不对称分裂过程中顶-底端极性的建立，进而导致神经元谱系发育的缺陷（图1）。结合前期工作，该研究表明极性蛋白复合物多价相互作用介导的液液相分离可能是细胞极性建立的普遍机制。

图1 Par复合物相分离调控神经干细胞极性建立

05

赵冰樵课题组发现改善脑卒中后神经功能障碍的新方法

近日，复旦大学脑科学研究院、医学神经生物学国家重点实验室赵冰樵课题组，在脑卒中后神经功能修复的研究中取得新的进展。5月19日，相关研究成果以“Neutrophil extracellular traps released by neutrophils impair revascularization and vascular remodeling after stroke”为题，在线发表于《自然·通讯》（Nature Communications）。

脑卒中是目前我国居民第一位死亡的原因。脑卒中患者多数会留有半身不遂和言语困难等不同程度的后遗症，给社会和家庭带来了沉重的经济和精神负担。然而，如何改善脑卒中后神经功能障碍，一直是困扰国际医学界的一个难题。

传统认为，中性粒细胞可通过形成细胞外诱捕网（NETs），来对抗外源入侵的病原体。NETs是以核内或线粒体内DNA为骨架，负载蛋白酶和水解酶组成的网状结构。赵冰樵研究团队发现脑卒中引起脑内和血液中的中性粒细胞产生大量的NETs，然而其对脑损伤并无保护作用。研究人员通过深入研究，阐述了中性粒细胞NETs是抑制卒中后脑内血管新生和重塑的重要分子。采用中性粒细胞选择性清除、DNA酶、PAD4基因敲除和药物干预等多种方法和手段，研究人员进一步研究证明抑制NETs产生或促进其降解，都可以有效促进脑卒中后的血管新生和功能重塑，并改善受损的神经功能。该研究成果可能为脑卒中后神经功能障碍的治疗提供潜在的药物靶点。

复旦大学脑科学研究院博士生康黎静、余慧林为该论文的共同第一作者，赵冰樵教授、范文英副研究员为论文的共同通讯作者。该研究得到了国家“重大慢病”重点研发计划课题、国家自然科学基金重点和面上项目、上海市科技重大专项和张江实验室等的资助。

图：脑卒中引起中性粒细胞跨越血管壁，并在脑组织中产生大量的DNA结构NETs（H3Cit），后者是抑制脑内血管新生和重塑的重要分子

06

李华伟课题组发现内耳干细胞调控新机制—再登Stem Cells杂志封面

2020年7月1日，干细胞领域重要期刊Stem Cells以封面论文的形式发表了复旦大学医学神经生物学国家重点实验室李华伟课题组题为“Activation of the RhoA–YAP–β-catenin Signaling Axis Promotes the Expansion of Inner Ear Progenitor Cells in 3D Culture”的论著。该研究发现细胞外基质的机械物理作用能够上调内耳前体细胞中的机械转导信号RhoA，诱导细胞骨架F-actin重聚，促使效应分子YAP的入核激活，上调Wnt信号通路进而促进内耳前体细胞的增殖，首次揭示“YAP为中心”的RhoA–YAP–β-catenin信号轴在内耳前体细胞增殖调控中的重要作用，为促进内耳毛细胞再生提供了潜在的干预靶点。

内耳毛细胞损伤后不能再生是感音神经性耳聋难以治愈的主要原因，因此“激活毛细胞再生促进听觉功能修复”一直是感音神经性耳聋生物学治疗领域的研究难点和热点。2003年李华伟教授首次从成年哺乳动物内耳中分离出了干细胞，开启了“调控内耳干细胞促进毛细胞再生”的新领域，此后课题组一直致力于相关研究工作。

本研究在李华伟教授的指导下，李文妍副主任医师带领团队完成，夏明宇博士为论文第一作者。该研究首次揭示了细胞外基质机械物理作用对内耳前体细胞增殖的调控，是基于“干细胞策略促进毛细胞再生”研究方面的新突破。

07

黄志力课题组发现腹侧苍白球调控动机行为和觉醒

人类的生存活动离不开动机、运动、奖赏和学习等行为，而这些行为高度依赖于觉醒状态的维持。目前，关于整合觉醒与动机行为的神经环路和分子机制不明。

近日，黄志力教授课题组聚焦腹侧苍白球对觉醒与动机行为的作用，在该领域取得新突破。10月14日，相关研究成果以“Ventral pallidal GABAergic neurons control wakefulness associated with motivation through the ventral tegmental pathway”为题，在线发表于《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）。

黄志力课题组先前的研究发现，存在于伏隔核中的多巴胺D1受体和D2受体阳性神经元分别调控觉醒和睡眠，腹侧苍白球是这二类神经元的下游核团之一，但其本身是否调控觉醒和动机行为不明。研究人员运用神经科学前沿研究方法，发现腹侧苍白球中一类抑制性GABA能神经元在觉醒期活性升高，而在睡眠期降低，提示GABA能神经元可能调控觉醒，变性或抑制此类神经元显著降低觉醒并抑制动机行为；通过特异性操控神经元活性的化学遗传学和光遗传学等方法，揭示了腹侧苍白球中GABA能神经元调控觉醒并增强动机行为的机制是通过中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元的去抑制，并系统地阐明了伏隔核-腹侧苍白球-中脑腹侧被盖区调控动机行为和觉醒的神经环路。

该研究成果的重要发现揭示了腹侧苍白球中GABA能神经元是觉醒和动机行为的整合中枢；可直接调控生理性觉醒；传统观念中GABA是抑制性递质，常与促眠和麻醉机制相关，本研究则发现释放GABA神经递质的腹侧苍白球神经元直接调控觉醒并增强动机。伏隔核与药物成瘾和戒断密切相关，成瘾和戒断均伴有睡眠障碍。研究结果可能为临床治疗睡眠障碍、药物成瘾等精神疾病提供新思路。

复旦大学博士生李亚东和罗艳佳为论文的共同第一作者，黄志力教授和曲卫敏教授为共同通讯作者。

图注：腹侧苍白球中抑制性GABA能神经元可调控觉醒，变性或抑制此类神经元显著降低觉醒并抑制动机行为；其机制是通过中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元的去抑制，脑内存在着伏隔核-腹侧苍白球-中脑腹侧被盖区调控动机行为和觉醒的神经环路。

08

黄志力课题组与华山医院团队合作成功构建帕金森病快动眼睡眠期行为障碍动物模型
 

现实生活中，有人夜间睡眠常出现与人争吵、尖叫、歌唱、跌落床下、拳打脚踢甚至打斗等异常行为，伤及自身或床上伴侣，但其本人对此却浑然不知，民间常将其误读为“鬼附身”或“鬼压床”。事实上，这是快动眼睡眠期行为障碍（REM sleep behavior disorder, RBD）的典型临床表现。有研究证实，RBD是帕金森病(Parkinson’s disease, PD)运动前驱期的重要生物学表型，可早期预测PD的临床转归，从而成为PD早期病程修饰的契机。由于缺乏能模拟RBD特征的动物模型，限制了RBD病因、病理生理和防治措施的研究。

黄志力课题组与华山医院王坚团队合作，从基础睡眠环路精准定位小鼠SLD核团的解剖学部位，在此基础上，从RBD向PD临床病理转归的角度，通过向小鼠脑桥被盖核（SLD）定向注射-突触核蛋白预制纤维体（PFFs），成功地构建了以SLD核团局部-syn病理性沉积和功能性神经元进行性丢失为组织病理基础的突触核蛋白病理性RBD小鼠模型。不同于现有的“静态” RBD动物模型，该小鼠模型可“动态”转归，出现帕金森样行为及组织病理表型，成功模拟了RBD发生、发展及其向帕金森样表型转归的完整病理生理学过程（图）。该模型的成功构建，不仅有助于阐明RBD发生发展的病理生理学机制，为开发具有病程修饰作用的PD治疗策略提供重要的模式动物。相关研究成果于2020年11月11日发表在国际知名神经病学期刊《BRAIN》（DOI: 10.1093/brain/awaa283）。

复旦大学华山医院2017级博士研究生沈岩、助理研究员郁文博和沈博医生为本研究的共同第一作者，黄志力、王坚和多伦多大学James Koprich为共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金委重点和面上项目、国家重点研发计划、上海市科委“科技创新行动计划” 实验动物研究等课题的共同资助。

图. a-突触核蛋白病理性RBD小鼠模型的制备及向帕金森表型转归示意图。OB-嗅球；PFC-前额叶皮质；RSG-后扣带回；Hippo -海马；SNc-黑质致密部；DRN-中缝背核；SLD-脑桥被盖背外侧下核；LC-蓝斑核；GiV-腹侧巨细胞网状核；DMX-迷走神经背核。

以上内容来源：医学神经生物学国家重点实验室 

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