Genome Medicine：郝峻巍团队揭示脑卒中后神经炎症调控新机制

2021年3月26日，首都医科大学宣武医院神经内科郝峻巍教授团队在GenomeMedicine杂志（IF：10.675）在线发表题为Microglial PGC-1α protects against ischemicbrain injury by suppressing neuroinflammation的研究论文。该研究揭示了脑卒中后过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子-1α （PGC-1α）调控小胶质细胞介导的神经炎症反应的新机制。

最新研究统计，脑卒中每年有超过200万的新发患者，具有高发病率、高致残率和高致死率的特点，其中缺血性卒中约占70%。近二十多年来，缺血性脑卒中的治疗虽然取得了重要进展，但仍具有很高的疾病负担。静脉溶栓和机械取栓是目前缺血后实现血管再通最有效的治疗手段，但由于时间窗窄，使用局限性大，仅有3%-5%的患者可最终获益。而临床上高度使用的脑保护剂尚缺乏循证医学证据。因此，探索缺血性脑卒中新的干预手段是临床上亟待解决的问题。

缺血性脑卒中具有复杂的病理生理机制，包括炎症反应、氧化应激、钙离子超载、线粒体功能障碍等，其中炎症反应在脑损伤后迅速启动，并持续数日、数周甚至数月，为脑卒中后干预治疗提供了很大的可能性。作为中枢固有免疫细胞的小胶质细胞最先参与免疫和炎症反应。缺血性脑卒中后，小胶质细胞在形态学和数量上迅速发生变化被激活，通过分泌炎症因子及增加血脑屏障通透性，促进外周免疫细胞向病灶处的浸润，进而诱导炎症级联反应，最终加剧缺血性脑损伤。因此，通过调控小胶质细胞的激活，阻止脑内炎症的发展，有可能成为缺血性脑卒中一种有效的免疫调控手段。

团队前期研究发现伴随缺血性脑卒中的发展，小胶质细胞内PGC-1α水平发生动态变化，提示PGC-1α可能参与脑卒中的病理生理过程。本研究利用特异性调控小胶质细胞内PGC-1α过表达或敲除的转基因小鼠，探讨PGC-1α对缺血性脑损伤的影响以及具体的分子机制。研究人员发现，小胶质细胞过表达PGC-1α的小鼠具有较轻的神经功能障碍。通过共聚焦显微镜对小胶质细胞进行三维扫描，研究人员发现PGC-1α可以使小胶质细胞在生理和病理状态下都呈现相对较多的分枝状态，提示PGC-1α可以抑制小胶质细胞的过度激活。进一步通过炎症因子蛋白芯片分析证实，PGC-1α显著抑制小胶质细胞内促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表达。

为了探索PGC-1α调控小胶质细胞介导的神经炎症反应的具体机制，研究人员通过染色质免疫共沉淀测序结合体内及体外功能实验证实，PGC-1α通过与转录因子雌激素受体α（ERRα）协同调控自噬诱导激酶ULK1的表达，影响小胶质细胞内自噬和线粒体自噬过程，进而减少活性氧产生及NLRP3炎性小体的激活，抑制小胶质细胞介导的神经炎症反应（图）。同时，基因测序及Seahorse细胞能量代谢分析发现，PGC-1α改善小胶质细胞的线粒体呼吸功能。因此，研究人员推测PGC-1α可能通过调控细胞自噬和线粒体自噬过程，影响小胶质细胞的能量代谢状态和细胞功能，进而改善脑内免疫和炎症微环境，最终减轻缺血性脑损伤。该项研究揭示了PGC-1α调控小胶质细胞功能新的分子机制，为缺血性脑卒中的免疫调节干预策略提供一种新思路。

图 PGC-1α调控小胶质细胞介导的神经炎症反应的机制

本研究获得国家自然科学基金委项目的资助，韩滨博士、蒋薇博士以及崔盼博士为该论文共同第一作者，首都医科大学宣武医院神经内科郝峻巍教授为该论文通讯作者。

原文链接：

https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13073-021-00863-5#citeas

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33771213/

Han B^#, Jiang W^#, Cui P^#,Zheng K, Dang C, Wang J, Li H, Chen L, Zhang R, Wang QM, Ju Z, Hao J*.Microglial PGC-1α protects against ischemic brain injury by suppressingneuroinflammation. Genome Med. 2021 Mar 26;13(1):47.

doi: 10.1186/s13073-021-00863-5.

延伸阅读

郝峻巍，主任医师，教授，博士生导师，首都医科大学宣武医院副院长，神经内科主任，擅长神经免疫疾病和脑血管病的诊断和治疗。
近年来，以经典的神经系统自身免疫性疾病和急性脑血管病为切入点，郝峻巍教授团队深入研究了免疫炎症在这些神经系统疾病中不同形式的致病机制及干预措施。在该研究方向上共获得国家自然科学基金（6项）等课题资助，在PNAS、J ExpMed、Genome Med、Ann Neurol、JAMA Neurol、Cell Rep、EMBO Mol Med、Stroke等杂志上发表SCI文章70余篇。学术兼职包括中国医师协会神经病学分会常委、中华医学会神经病学分会神经免疫学组委员、中国神经科学学会神经免疫学分会主任委员（筹备）及《Translational Stroke Research》杂志编委。2016年获首批中国医师协会十大神经内科杰出青年医师称号，2018年获国家杰出青年科学基金，2020年获得青年北京学者。

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