Curr Biol 长文解析：饥饿调控的神经机制

调节食物的摄入对于生存来说是至关重要的。

在基础研究中，我们通常会把摄取食物的行为分为两种，分别是为了保持正常的体重而进行的稳态进食（homeostatic feeding），以及为了味觉享受或奖励而产生的享乐进食（hedonic feeding）。

这样的划分也适用于人类，我们既会为了补充能量而就餐，也会在饱餐一顿之后依然想要享用高糖又高脂肪的甜点。因此，了解调控稳态及享乐进食的神经环路机制有助于治疗暴食或少食相关的疾病，比如肥胖症和神经性厌食症。

下丘脑（Hypothalamus）是参与进食调控的重要脑区，它具有复杂的环路调控机制。近日，发表于Curr Biol 期刊的一篇题为“Hypothalamic control of interoceptive hunger”的研究发现，位于下丘脑弓状核的一类表达刺鼠相关肽（AGRP）的神经元会驱动类似于饥饿的内源性状态。

欢迎加入

全国神经环路学术讨论群

添加小编微信

brainnews_11

-留言：神经环路研究群-

很多神经环路会同时影响食物摄入和奖励，也就是说与稳态进食和享乐进食相关的系统之间存在着广泛的重合。比如激活外侧下丘脑（LH）中表达γ-氨基丁酸的神经元（LH^VGAT），会引起奖赏性的食物摄取，而激活LH中表达谷氨酸的神经元（LH^VGLUT2）则会导致厌恶性的减少食物摄取。

不过，位于下丘脑弓状核中表达刺鼠相关肽的神经元（ARC^AGRP）始终被认为是与稳态进食相关的“饥饿”神经元。它们会在卡路里不足时活动性上升，在发现并摄入食物后则会表现出卡路里依赖式的活动性下降。

激活这群神经元会引起许多由断食引发的行为和神经元活动。不过，这群神经元也并不能完全从与奖赏过程的重合中抽离出来，它们的激活会加强对食物的多巴胺反应。

“饥饿”是一种主观体验，在啮齿类动物中是一种推测出的动机状态，依据产生这种感觉的操作（断食）或由其引发的效应（进食）来定义。人类可以轻易的表达出自己是“饿了”还是“饱了”，啮齿类动物可不行。而且啮齿类动物同样不仅是因为断食而进食，进食也并不只发生在食物不足之后。

因此，并不能通过测量食物摄入量来区分饥饿和引起进食的其他多种因素，进而ARC^AGRP神经元也不一定真的编码了饥饿。因此，在本研究中，研究员们首先设计了一个行为实验范式，让小鼠学会区分和表达“饥饿”和“饱食”。

训练分为“断食”和“饱食”两个部分（如上图）。在断食环节，小鼠会先有22小时没有食物，随后它们要按压正确的控制杆（如，左侧的）才能获得糖水奖励；在饱食环节，小鼠则仅有1小时没有食物供应，而这之后它们要按压与断食环节相反的控制杆（如，右侧的）才能获得糖水奖励。这两训练部分会交替进行多次，最终小鼠可以较好的通过按压不同的控制杆来表达不同的生理状态。

下丘脑控制的饥饿及饱食相关的内源信号

在确定此行为学范式可行后，研究员们分别在Agrp^Cre小鼠的ARC或Vgat^Cre及Vglut2^Cre小鼠的LH注射ChR2-YFP+hM4D-mCherry混合物或YFP+mCherry作为对照组，并进行光纤埋植。

结果显示，ARC注射了ChR2和hM4D的Agrp^Cre实验组小鼠尽管饱食，但在光激活下，对断食相关的控制杆反应显著增加，且和刺激频率呈正相关；而在断食情况下给药（CNO）进行化学抑制并不会显著降低小鼠对断食控制杆的反应。

对照组进行给光或给药则均没有显著影响。所有操作都没有影响小鼠的反应速率。即是，ARC^AGRP神经元似乎可以引起饱食小鼠类似饥饿的内源性状态，但对于维持断食小鼠的这种状态并非必需。

与之形成鲜明对比的是操纵LH^VGAT神经元后的结果。光激活饱食的LH^VGAT:ChR2/hM4D小鼠的LH^VGAT神经元不会显著增加断食相关控制杆反应，但化学抑制断食小鼠的LH^VGAT神经元会显著减少断食相关控制杆反应。也就是说，LH^VGAT神经元不足以令饱食小鼠感到饥饿，但对于维持禁食小鼠的类似饥饿的内源性状态是必需的。

光激活断食的LH^VGLUT2:ChR2/hM4D小鼠的LH^VGLUT2神经元则会显著降低断食相关的控制杆反应，而且随着刺激频率升高，反应速率会下降，表明此操作可能影响了动机或运动协调，或诱导了类似厌恶的反应。化学抑制饱食小鼠则没有显著影响。

因此，LH^VGLUT2神经元似乎是有效的食欲抑制剂，但过高频的刺激它们似乎会扰乱正常的行动。总之，LH^VGLUT2神经元对于类似饱食的内源性状态来说是充分但不必要的。

 

下丘脑控制的食物摄入及奖赏关联行为

研究员们进一步比较了这三类神经元在取食和奖赏关联行为上的作用。他们采用了新场景，并将食物制备成新的形状及质地。

研究发现，饱食小鼠的ARC^AGRP神经元被光激活后，对新场景中新食物的摄入量显著增加，而且这种效应在适应新鲜情况三天后变得更加强烈。而断食小鼠的ARC^AGRP神经元被化学抑制4小时后，在饲养笼中对于普通饲料的的摄入量显著下降，表明抑制这类神经元可能会产生类似于早期饱腹感的效应。

另外，采用实时位置偏好实验发现，激活ARC^AGRP神经元并不会引起显著的奖赏或厌恶效应。因此，ARC^AGRP神经元的活动性可以双向调节食物摄入，但似乎不影响奖赏关联行为。

与之不同的是LH^VGAT神经元，激活它们不会增加对于新食物的摄入，而抑制这群神经元则会减少在饲养笼中对普通饲料的摄入量，且这样的效应化学抑制1h就已经非常显著，说明抑制这类神经元对于摄食有更广泛的抑制效果。

此外，激活LH^VGAT神经元还在实时位置偏好实验中表现出了显著的奖赏效应，即这些神经元介导了强烈的奖赏样行为。

对于小鼠对正常食物的摄入，激活LH^VGLUT神经元会导致对正常食物的摄食量下降，抑制它们则没有显著效应。不过，抑制它们会促进小鼠对于零热量食物的摄入。此外，激活LH^VGLUT神经元还引起了显著的位置回避。

在旷场中的测试发现，抑制ARC^AGRP神经元增加了小鼠旷场中心区域活动的时长，而不影响运动总程或最大速度；抑制LH^VGAT神经元会降低运动总程和最大速度；抑制LH^VGLUT2神经元则增加了运动总程。

也就是说，抑制ARC^AGRP神经元具有抗焦虑样效应；而LH的这两群神经元不仅在食物摄取和奖赏行为上作用相反，在调节自发活动上也同样具有相反的效应。

下丘脑的摄食环路划分为卡路里特异的及无差别的食物摄取

最后，由于激活ARC^AGRP神经元和LH^VGAT神经元均会增加食物的摄入，研究员们比较了这两类神经元对于摄取高热量和无热量食物是否具有不同的效应。

他们采用了加入蔗糖的含热量甜味凝胶和加了甜味剂的无热量凝胶。结果发现，激活ARC^AGRP神经元会增加对于含热量凝胶的摄入，而激活LH^VGAT神经元既会增加含热量凝胶的摄入，也会增加无热量凝胶的摄入。

进一步，研究员们通过氯化锂(LiCl)引起疾病诱导的进食量下降，从而探究这两类神经元对于进食减少情况的效应。在进食某种食物后给药氯化锂，会引起肠胃不适，从而对该食物产生条件性味觉厌恶。

结果显示，对含热量凝胶产生味觉厌恶的小鼠，激活ARC^AGRP神经元和LH^VGAT神经元可以恢复其进食；而对无热量凝胶厌恶的小鼠，激活LH^VGAT神经元亦可以使其恢复进食。

因此，此研究认为，ARC^AGRP神经元编码了一种卡路里特异的类似饥饿的内源性状态，从而调控稳态进食。而LH^VGAT神经元则操纵了与卡路里无关的无差别的食物摄取，从而广泛的调控了消费样及强制样进食。

结 论

在此研究中，研究员们首先训练小鼠学会表达断食状态和饱食状态。随后通过这样的行为范式，他们发现ARC^AGRP神经元的激活会导致饱食小鼠报告断食，LH^VGAT神经元的抑制及LH^VGLUT2神经元的激活会使得断食小鼠报告饱食。以及ARC^AGRP神经元的激活会驱动卡路里特异的进食，而LH^VGAT神经元的激活则会驱动广泛的进食。

以及，操纵LH环路不会使饱食小鼠产生类似饥饿的状态，说明其可能与奖赏、强制或广义的消费相关，而不是与能量平衡有关，不过其在断食小鼠中具有强大的抑制食欲作用。

这项研究强调了下丘脑调节进食的复杂性，可以作为一个框架用于描述其他神经环路对饥饿的效应，并可作为参考来探究饮食失调的潜在治疗靶点。

参考文献

Siemian JN, Arenivar MA, Sarsfield S, Aponte Y. Hypothalamic control of interoceptive hunger. Curr Biol. 2021 Jul 8:S0960-9822(21)00877-0. doi: 10.1016/j.cub.2021.06.048. Epub ahead of print. PMID: 34273280.

编译作者：brainnews创作团队

校审：Simon（brainnews编辑部）

往期推荐