Biological Psychiatry综述| 压力相关的宏观和微观大脑结构变化：抑郁症的转化研究
压力是包括重度抑郁症(MDD)在内的多种精神疾病的主要危险因素，被明确确定为抑郁发作的常见诱因。了解压力转化为病理性疾病的机制可以大大帮助我们制定有效的预防和治疗策略。
本文回顾了人类和动物磁共振成像方面的证据，讨论了神经元、星形胶质细胞和突触等细胞结构的改变，以及这些改变是如何导致症状的。
本文还报告了使用正电子发射断层扫描（PET）来测量突触和星形胶质细胞改变的最新方法，以及它是如何将这些细胞结构改变与症状和治疗联系起来的。
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MDD的大脑宏观变化
MDD的结构变化主要通过人体磁共振成像确定。大量研究一致表明，MDD与前额叶皮层（PFC）和海马体（HIP）的灰质体积减少有关。还有证据表明，PFC和HIP与其他情绪调节相关脑区间的功能连接发生了改变，再次证实了这些脑区变化在MDD病理生理学中的重要作用。此外，MDD中PFC-HIP神经回路内静息态功能连接也存在改变。
除情绪症状外，PFC和HIP的改变还与MDD的认知缺陷有关，如背外侧前额叶（dlPFC）的功能失调与执行控制、工作记忆和奖赏加工受损有关。HIP体积和激活的变化与工作记忆任务的表现不佳有关。PFC-HIP连接的改变也会导致认知过程失调及记忆缺陷。
因此，针对改善PFC和HIP的结构和连接的治疗方法可能有助于逆转MDD的情感和认知缺陷。
慢性应激临床前动物模型的宏观变化
越来越多研究关注动物应激模型的临床前成像。目前尚未发现动物模型中PFC一致的体积变化，这可能与人类和啮齿动物的PFC细胞结构和大小存在显著差异有关。另一方面，研究发现大鼠和树鼩在慢性应激后的HIP体积减少。
然而，仍有研究未发现暴露于压力后HIP体积的变化。这些不一致可能由不同的动物物种、各种压力模型或不同的MRI方法来解释。有趣的是，虽然人类杏仁核体积的改变存在争议，但在动物应激模型中却发现了杏仁核体积的一致增加。
最近的啮齿动物研究使用化学遗传学和光遗传学方法来增强内侧PFC 和腹侧HIP之间的连接，被证明具有抗抑郁样和抗焦虑作用。有趣的是，杏仁核/HIP和杏仁核/PFC之间的连接性增强在早期生活压力和与焦虑样行为相关的成人慢性压力模型中被发现。
这些发现表明减少焦虑和压力反应的转基因操作或光遗传操作与减少杏仁核/PFC或杏仁核/vHIP静息功能连接改变焦虑状态的结果一致。未来研究需调查杏仁核活动或杏仁核回路改变对抑郁症状的影响，以阐明杏仁核在压力相关疾病（包括MDD）相关变化中的作用。
MDD的大脑微观变化
在MDD患者死后的大脑样本中观察到细胞数量减少、萎缩/肥大、树突复杂性改变以及突触丢失或增加等变化。细胞数量减少最多的区域在PFC和HIP。MDD的HIP中神经元胞体大小减小、堆积密度增加及成熟颗粒细胞数减少，其亚区的神经胶质细胞丢失。
MDD的PFC中，神经胶质细胞数量和密度的显著减少。而其他区域如伏隔核和杏仁核的结果却不一致。目前尚不清楚神经元、神经胶质或其他细胞类型数量的减少是由于细胞丢失、细胞萎缩还是细胞特异性标志物的表达缺失所致。
值得一提的是，在MDD患者的死后组织中观察到的一些细胞结构差异可能在患病之前就已经存在，并且可能反映的是一种脆弱性特征，而不是MDD的结果。
同时由于死后研究是在相对较小的样本上进行的，因此，这些变化的后果——即它们与抑郁症状（情绪或认知）的联系——仍有待确定。
慢性应激引起的细胞结构变化和情绪行为的关联来自啮齿动物模型的见解
众所周知，慢性应激或慢性皮质酮（下丘脑-垂体-肾上腺轴）给药可诱导PFC和HIP中的树突重组以及突触数量的减少。相反，慢性压力暴露会导致杏仁核肥大，这归因于神经元树突复杂性的增加和棘刺数量的增加。
已有研究表明，抗抑郁药（如东莨菪碱或氯胺酮）对突触密度的逆转伴随着行为缺陷的逆转。啮齿动物研究的结果表明，突触和调节细胞（GABA神经元和星形胶质细胞）都是受慢性压力影响。问题在于这些细胞病理在啮齿动物模型和MDD中发展的顺序以及事件链如何参与抑郁症（样）表型的表达。
使用成像将细胞结构变化与症状联系起来
正电子发射断层扫描 (PET) 可用于MDD中细胞结构变化及其对抑郁症状影响的探究。本课题组与Ron Duman合作了第一项PET研究，以使用 UCB-J（一种与突触囊泡糖蛋白(SV2A)结合的放射性配体）调查 MDD（n=26）与健康受试者（n=21）的突触密度。
研究结果表明，情感调节和认知区域（dlPFC、前扣带回皮层和 HIP）较低的突触密度影响抑郁症的严重程度。PET还用于测量代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)的水平，以作为突触标记。
另一项利用MRS检查抑郁症（n=23）和健康受试者（n=17）之间代谢差异的研究中，使用13C标记的葡萄糖揭示了MDD个体皮质中谷氨酸能神经元特有的氧化能产生水平显著降低。但由于葡萄糖由神经胶质和神经元代谢，因此无法评估神经胶质功能。
相比之下，在啮齿动物模型中注入13C标记的葡萄糖和醋酸盐后，速效抗抑郁药氯胺酮显示增加了谷氨酸、谷氨酰胺和GABA的标记，表明神经元和星形胶质细胞的代谢都受到药物的影响。
问题仍然存在：13C-醋酸酯MRS能否检测MDD中改变的星形胶质细胞代谢和/或密度变化？这些变化是否与特定的情绪或认知缺陷有关？是否可以通过抗抑郁治疗逆转？
本文回顾了体外和体内技术的最新进展。这些进展使我们能够扩大对与应激障碍（包括MDD）病理生理学相关的宏观结构和细胞结构变化的理解。然而，未来需加大努力开展转化研究，以将细胞病理学与特定的症状相关联，进一步了解与压力相关的疾病。
参考文献
Macro- and Microscale Stress-Associated Alterations in Brain Structure: Translational Link With Depression. Biol Psychiatry . 2021 Jul 15;90(2):118-127. doi: 10.1016/j.biopsych.2021.04.004. Epub 2021 Apr 16.
编译作者：Liu（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）