Science子刊：首都医科大学施福东/王拥军发现脑出血新的治疗靶点

来源：inature

急性脑损伤包括外伤性脑损伤、急性缺血性中风和脑出血 (ICH)。ICH 是最严重的急性脑损伤形式之一，每年在全世界造成约 280 万人死亡。ICH 幸存者经常因不可逆转的神经损伤和缺乏有效治疗而导致残疾。急性脑损伤引起明显的炎症，放大脑出血 (ICH) 中的脑损伤。2021年8月4日，首都医科大学王拥军及首都医科大学/天津医科大学施福东共同通讯在Science Translational Medicine 在线发表题为“Formyl peptide receptor 1 signaling potentiates inflammatory brain injury”的研究论文，该研究分析了 ICH 患者的血肿周围组织，生成了受伤大脑的分子图谱，并确定甲酰肽受体 1 (FPR1) 是增加最多的损伤相关分子模式 (DAMP) 受体，主要由小胶质细胞表达。循环线粒体 N-甲酰基肽，FPR1 的内源性配体，增加并与 ICH 患者脑水肿的严重程度相关。甲酰肽与 FPR1 的相互作用激活了小胶质细胞，促进了中性粒细胞的募集，并加重了两种 ICH 小鼠模型的神经功能缺损。该研究创造了一种 FPR1 拮抗剂 T-0080，它可以穿透大脑并结合人和鼠 FPR1。T-0080 减轻脑水肿并改善 ICH 模型中的神经学结果。因此，FPR1 协调 ICH 后的脑部炎症，可用于改善患者的临床结果。

急性脑损伤包括外伤性脑损伤、急性缺血性中风和脑出血 (ICH)。ICH 是最严重的急性脑损伤形式之一，每年在全世界造成约 280 万人死亡。ICH 幸存者经常因不可逆转的神经损伤和缺乏有效治疗而导致残疾。在 ICH 中，神经细胞的快速死亡和损伤相关分子模式 (DAMP) 的释放会引发神经炎症，这种炎症会在发作后几分钟到几小时内发生；激活脑胶质细胞；外周免疫细胞浸润；释放细胞毒性因子、活性氧、基质金属蛋白酶、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 和大脑内的其他细胞毒素。

因此，在血肿周围形成水肿，导致继发性脑缺血。血肿周围水肿 (PHE) 会加剧细胞死亡，破坏血脑屏障 (BBB) 的完整性，并在原发性脑损伤后破坏脑内稳态。随着时间的推移，脑炎症会在 ICH 后扩散到远端区域，并导致长期神经功能障碍，例如认知受损。

几十年来，针对血肿的临床试验，如手术清除、血凝块抽吸和铁螯合，尚未对 ICH 患者产生实质性益处。越来越多的临床证据表明，PHE 与较差的临床结果相关，目前被认为是 ICH 的治疗靶点。然而，通过使用组织脱水剂（甘露醇）或格列本脲的高渗疗法减轻脑水肿的尝试在脑肿胀方面产生了令人失望的结果。相反，概念验证研究表明，通过 1-磷酸鞘氨醇受体拮抗剂芬戈莫德阻断免疫细胞归巢到受损大脑，可能会降低 PHE 并为 ICH 患者带来益处。目前正在使用辛波莫德（一种选择性鞘氨醇 1-磷酸受体 1 调节剂）(NCT03338998) 进行的大型国际试验中测试这种方法的最终效果。

在 ICH 中，与许多其他急性脑损伤一样，普遍的看法是炎症通过细胞死亡碎片在大脑内触发的，并通过侵入中枢神经系统 (CNS) 的外周细胞的贡献进一步放大；然而，这种范式主要来自与患者相关性未知的动物研究。ICH 管理患者的紧急情况阻碍了大脑样本的获取和研究，以了解参与脑炎症发生和传播的触发因素、介质和关键分子事件。

因此，通过精确靶向导致水肿和神经功能缺损的大脑内在分子通路来抑制大脑炎症的尝试有限。为此，该研究对从 ICH 患者手术切除的人脑血肿周围组织进行了无偏见的全基因组转录测序。该研究将甲酰肽受体 1 (FPR1) 鉴定为引发脑部炎症的主要基因。该研究开发了一种 FPR1 激动剂并证明了其在临床前模型中的功效。

参考消息：

https://stm.sciencemag.org/content/13/605/eabe9890