半年内连续发表Nature主刊和子刊：纪如荣团队发现STING在疼痛调控中大有可为！
晚期肺癌、乳腺癌、甲状腺癌和膀胱癌患者经常遭受骨转移后的癌性疼痛，伴有溶骨性病变和剧烈疼痛。
研究估计，约75%的晚期癌症患者经历中度或重度疼痛。转移性癌症患者疼痛控制不充分通常伴有抑郁、焦虑、功能受损和生活质量显著降低，导致发病率和死亡率增加。
STING，是一种细胞内DNA传感器，在先天免疫中发挥关键作用，通过诱导I型干扰素信号通路，促进病原体和受损宿主细胞的清除。
临床前研究显示，STING激活也能有效增强抗肿瘤免疫，其中STING激动剂DMXAA或跨物种STING激动剂ADU-S100已被证明能抑制肿瘤进展并以适应性免疫细胞依赖性方式增加存活率。
最近的研究表明，STING激动剂可以有效控制正常动物和病理性疼痛的动物的伤害感受。然而，尚不清楚STING激动剂是否能有效治疗骨癌伴发的疼痛。
基于这一目的，美国杜克大学纪如荣教授课题组在Nature Communications杂志上发表了题为“STING suppresses bone cancer pain via immune and neuronal modulation”的论著，证明STING可通过直接调节神经元的活性以及通过免疫调节缓解骨癌伴发的疼痛。
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研究者首先通过将Lewis肺癌(LLC)细胞接种到C57BL/6小鼠的股骨中来建立小鼠骨癌疼痛模型，观察STING激动剂对骨癌痛小鼠行为学的影响。在肿瘤接种后的第3天和第7天对这些小鼠进行两次腹膜内注射DMXAA或ADU-S100，发现STING激动剂可明显缓解骨癌伴发的疼痛并可改善骨癌小鼠的运动功能，两种激动剂均可改善骨癌小鼠的自发性疼痛。
研究者也发现ADU-S100在减轻癌症引起的疼痛和改善运动功能方面优于可使破骨细胞凋亡的双磷酸盐ZA。骨癌伴发的疼痛通常与肿瘤引起的骨破坏同时发生，因此研究者评价了STING激动剂以及ZA对骨破坏的影响，发现STING激动剂以及ZA均可减少肿瘤引起的骨破坏。这些作用在STING基因全身消除动物中消失。此外，STING激动剂也可恢复乳腺癌以及骨折诱发的骨痛以及骨破坏。
作者进一步研究发现DMXAA激活STING可以抑制骨癌诱导的DRG伤害感受器的过度兴奋，提示STING激动剂可以直接通过抑制外周感觉神经元的兴奋性缓解骨癌伴发的疼痛，并且通过STING基因敲除肿瘤小鼠研究发现，STING直接抑制主要在疼痛早期发挥着关键作用，在疼痛后期，STING激动剂调节疼痛主要依赖于抗肿瘤免疫调节作用。
由于STING激活可导致干扰素应答基因的转录诱导和I型干扰素(包括IFN-α和IFN-β)的表达和分泌，因此作者研究发现STING激动剂导致肿瘤小鼠骨髓以及血浆中IFN-α和IFN-β水平增加。作者也发现STING激动剂无法改善IFNAR1基因敲除骨癌小鼠伴发的疼痛以及骨破坏，证明STING激动剂需通过IFN-I信号通路发挥镇痛作用以及改善骨破坏。
同样STING-IFN-I信号通路在早期也可通过直接抑制破骨细胞进而改善骨破坏，在晚期依赖于抗肿瘤免疫作用。随后作者研究发现STING激动剂也可减轻局部肿瘤负荷以及肿瘤转移，这种抑制肿瘤的作用依赖于T细胞介导的抗肿瘤免疫作用。
总的来说，作者提出了一种STING激动剂诱导I型干扰素产生的机制，它直接抑制伤害感受器兴奋性和破骨细胞生成，同时促进T细胞介导的抗肿瘤免疫。
因此，STING激动剂可以通过直接作用急性抑制癌症疼痛，同时通过抑制破骨细胞介导的骨破坏和减轻局部肿瘤负担来长期缓解骨癌诱导的疼痛。
STING激动剂直接和间接减轻骨癌引起的疼痛的机制示意图
美国杜克大学麻醉系疼痛医学转化中心纪如荣教授为该论文的通讯作者，博士后王凯元和Christopher R Donnelly为该文的共同第一作者。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41467-021-24867-2
固有免疫系统调节因子STING（结合于内质网上的DNA感受器），在感受到自身来源以及外界病原体携带的异常DNA信号后，会快速启动I型干扰素（IFN-1）以及其他细胞因子的表达发挥免疫和防御作用，清除病原体以及肿瘤细胞。痛觉信息通过外周痛觉感受神经元（伤害性感受器）上传至脊髓或大脑中枢，产生中枢敏化。
同样，病原体以及肿瘤细胞对宿主产生的伤害性刺激激活机体的免疫应答，产生痛觉，帮助宿主进行防御。原位杂交结果显示，STING高度表达在外周痛觉感觉神经元中，然而STING是否可调节疼痛目前并不清楚。
基于这一目的，美国杜克大学纪如荣教授课题组在Nature杂志上发表了题为“STING controls nociception via type I interferon signalling in sensory neurons”的论著，证明STING可以通过调节外周感觉神经元的I型干扰素信号系统发挥镇痛作用。
研究者首先通过向小鼠脊髓鞘内注射STING激动剂（DMXAA和ADU-S100）观察STING对疼痛的调节作用，发现STING激动剂在没有影响小鼠运动功能前提下，提升了小鼠的基础疼痛阈值。
作者构建了小鼠肺癌骨转移疼痛模型以及神经病理性疼痛模型，其疼痛阈值明显降低；STING激动剂的应用也可提高疼痛阈值。以上结果提示STING激动剂可通过减轻疼痛感知发挥镇痛作用。
随后作者引入STING信号缺失小鼠进行后续研究，作者发现，与野生型小鼠相比，STING信号缺陷小鼠对外界的机械以及冷热刺激更加敏感，其体外培养的DRG神经元也更容易被活化。
而外周感觉神经元中特异性缺失STING的小鼠，其对疼痛的反应与STING信号缺陷小鼠并无明显差异，因此外周感觉神经元中表达的STING在疼痛感知以及调节中发挥着重要作用。
既往研究结果表明，STING可通过激活I型干扰素信号通路发挥免疫调节作用，STING的活化尤其可促进IFN-α和IFN-β的表达和分泌。因此作者接下来证明STING是否可通过IFN信号通路调节疼痛。
作者发现小鼠注射STING激动剂可促进血清以及DRG神经元中IFN-α的表达与分泌，而在STING缺失小鼠中却没有发现此现象。体外培养的DRG中加入STING激动剂，其IFN-α和IFN-β的水平也显著上升。
由于大量的DRG感觉神经元表达I型干扰素受体IFNAR1，因此作者通过Ifnar1全身性或者感觉神经元特异性基因敲除小鼠进一步证实，发现STING激动剂无法翻转Ifnar1基因敲除诱发的痛觉敏化。
作者也使用膜片钳技术证实了Ifnar1基因敲除小鼠的感觉神经元更容易被活化，且I型干扰素的增加可以伤害性感觉神经元的兴奋性从而起到镇痛作用。作者也发现I型干扰素可能通过抑制钠通道以及钙通道的活性，进而抑制痛觉感觉神经元活性。
最后，作者以恒河猴为研究对象，也发现STING激动剂可使恒河猴出现疼痛感知迟钝的表现并且提高其脑脊液中的IFN-β水平。且灵长类动物需要更低的STING激动剂的剂量即可产生镇痛效应。同时，I型干扰素可以显著降低恒河猴和人类DRG感觉神经元的活化程度。
这些结果说明，无论在小鼠、恒河猴以及人DRG神经元中，STING激活可通过启动I型干扰素信号通路作用于外周痛觉感受神经元中发挥镇痛作用，证实STING-I型干扰素信号通路是机体疼痛感知的关键调节因素，是治疗慢性疼痛的又一重要靶点。
美国杜克大学麻醉系疼痛医学转化中心纪如荣教授为该论文的通讯作者，博士后 Christopher Donnelly 为该文的第一作者与共同通讯作者。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-020-03151-1
参考文献
Wang, K., Donnelly, C.R., Jiang, C. et al. STING suppresses bone cancer pain via immune and neuronal modulation. Nat Commun 12, 4558 (2021).
Donnelly, C.R., Jiang, C., Andriessen, A.S. et al. STING controls nociception via type I interferon signalling in sensory neurons. Nature 591, 275–280 (2021).
编译作者：洋芋（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）