Nature子刊：复旦马兰院士/王菲菲团队发现引起吗啡戒断负性情绪的神经环路新机制

本文来源于“复旦大学脑科学研究院”

近日，复旦大学脑科学研究院/医学神经生物学国家重点实验室王菲菲/马兰团队科研团队，发现中央杏仁核脑区促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）神经元与腹侧被盖区（VTA）被吗啡激活的奖赏神经元间的抑制性神经环路介导吗啡戒断引起的负性情绪。

该研究以“CRHCeA→VTA inputsinhibit the positive ensembles to induce negative effect of opiate withdrawal”为题，于2021年10月12日在线发表于《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）。

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吗啡具有良好的镇痛作用，同时也会带来强烈的欣快感（奖赏效应），但长期使用后停药会诱发戒断症状和负性情绪（负性强化效应），导致对吗啡的依赖或成瘾。

研究表明，吗啡作用于脑奖赏系统而引起欣快感，而其戒断症状主要是由于奖赏系统功能下调和压力应激系统的激活介导的。马兰、王菲菲研究团队通过即早基因驱动的细胞标记技术，标记了初次吗啡给药激活的VTA脑区神经元集群，发现其选择性地连接到伏隔核神经元，通过多巴胺依赖的机制介导吗啡的奖赏作用。

在吗啡长期给药后，中央杏仁核的CRH神经元与VTA的吗啡奖赏神经元集群的抑制性突触连接增强，从而导致厌恶和焦虑等负性情绪的产生。采用药理学或基因编辑技术干预VTA吗啡奖赏神经元集群上的CRH受体能阻断焦虑等负性情绪。

该研究揭示了成瘾性药物戒断后，抑制性环路对奖赏系统的负反馈，从而引起负性情绪的细胞机制，为干预戒断情绪障碍和药物依赖提供了新思路。

图：CRH^CeA→VTA抑制性神经环路作用于Mor-奖赏神经元的 GABA_AR和CRHR1受体，介导吗啡戒断诱发的负性情绪效应

脑科学研究院博士后江长优，基础医学院博士研究生杨霄和何观虹为本文的共同第一作者。脑科学研究院马兰教授和基础医学院王菲菲教授为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金和上海市重大科技专项资助。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41380-021-01321-9

要文回顾

2019年，江长优博士也以第一作者在Molecular Psychiatry发表了一篇题为Morphine coordinates SST and PV interneurons in the prelimbic cortex to disinhibit pyramidal neurons and enhance reward 的研究论文。复旦大学脑科学研究院马兰教授和基础医学院王菲菲教授为论文共同通讯作者。

在这篇研究中，江长优博士等发现吗啡能激活PV中间神经元上的μ-阿片受体，直接减弱对兴奋性神经元的抑制，吗啡还同时通过激活SST中间神经元上的δ-阿片受体，增强其对PV神经元的抑制，进一步削弱PV对兴奋性神经元的抑制。这一研究首次揭示了吗啡通过作用于两种中间神经元上不同的阿片受体，协同调控抑制性微环路，以直接和间接的方式，削弱前边缘大脑皮层对兴奋性神经元的抑制性输入，使其持续去抑制，从而产生异常强烈奖赏作用的机制，并为研发低成瘾性阿片类镇痛药物提供了新的思路。

吗啡调控中间神经元微环路的模式图。吗啡作用于前边缘大脑皮层PV神经元的μ-阿片受体，和SST神经元的δ-阿片受体，协同调控对兴奋性神经元的去抑制，进而产生异常强烈的奖赏效应

论文信息：Jiang CY, Wang XY, Le QM, Liu PP, Liu C, Wang ZL, He GH, Zheng P, Wang FF, Ma L. (2019) Morphine coordinates SST and PV interneurons in the prelimbic cortex to disinhibit pyramidal neurons and enhance reward. Molecular Psychiatry. doi.org/10.1038/s41380-019-0480-7.

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