Acta Neuropathologica：人类星形胶质细胞和小胶质细胞对AD病理的多样化转录反应

阿尔茨海默病 (AD) 的典型病理特征是淀粉样斑块沉积（Aβ）、神经元中的磷酸化Tau（p-Tau）缠结和神经退行性变，近年来星形胶质细胞和小胶质细胞在该疾病中发挥的作用也逐渐被重视。研究发现，淀粉样斑块周围存在活化的星形胶质细胞和小胶质细胞，与AD风险相关的基因在两种细胞中也有富集，但关于小胶质细胞和星形胶质细胞参与AD的发生发展的机制仍不清楚。基于此，来自英国帝国理工学院的Paul M. Matthews和同事在Acta Neuropathologica上发表了题为“Diverse human astrocyte and microglial transcriptional responses to Alzheimer’s pathology”的文章，利用单核RNA测序技术全面表征星形胶质细胞和小胶质细胞核内的转录组特征，发现与对照大脑相比，AD相关基因显著富集，基因表达差异与Aβ或p-Tau的表达相关。该研究为病理性蛋白清除和炎症相关神经胶质特异性反应提供了新的见解，突出了星形胶质细胞和小胶质细胞在AD中的不同作用。

1. 星形胶质细胞和小胶质细胞转录组测序

研究者利用FACS门控的方法分选人脑细胞核内富集小胶质细胞和星形胶质细胞双阴性群体（图1a），接下来对24个脑样本（每个样本平均3819个细胞核）的91655个单核的聚类UMAP 2D可视化分析，包括52706（58%）个星形胶质细胞和27592（30%）个小胶质细胞（图1b）。进一步对小胶质细胞（图1d）和星形胶质细胞（图1e）中最高差异表达基因进行分析。图1：人脑小胶质细胞和星形胶质细胞的分析和高AD病理大脑的单核转录测序

2. 具有Aβ和p-Tau病理的星形胶质细胞和小胶质细胞中的差异基因表达

分别对星形胶质细胞和小胶质细胞中免疫组织化学定义的Aβ和p-Tau的转录进行差异表达性分析（图2a,b,d,e），进一步通过韦恩图说明星形胶质细胞(图2c)和小胶质细胞(图2f)中与两种病理正相关和负相关的基因数。图2：具有Aβ和p-Tau病理的星形胶质细胞和小胶质细胞中的差异基因表达

3. 星形胶质细胞和小胶质细胞中Aβ和p-Tau病理学差异基因表达的功能富集

使用Gene Ontology（GO）、Reactome 和 Wikipathways (WP) 数据库中的富集R获得的星形胶质细胞（图3左）和小胶质细胞（图3右）中显着的功能富集途径。在星形胶质细胞中，发现与Aβ和p-Tau表达相关的“细胞对锌离子反应”、“细胞对铜离子反应”和“金属离子反应”通路存在显着的星形胶质细胞功能富集，而小胶质细胞在“选择性自噬”和“小胶质细胞病原体吞噬”途径中功能富集。图3.星形胶质细胞和小胶质细胞中Aβ和p-Tau病理学差异基因表达的功能富集

4. AD病理中上调的小胶质细胞基因中的枢纽基因——GPNMB

研究者对上调的小胶质细胞基因进行枢纽基因分析，结果显示：富含Aβ和p-Tau病理的小胶质细胞基因共表达模块中GPNMB是一个枢纽基因(三角形=模块枢纽基因)。GPNMB表达于其转录因子所识别的调控因子中(绿色部分)（图4a）。对典型NDC和AD的死后人脑组织GPNMB进行核反染免疫组化染色（图4b），结果显示AD患者中每μm2 GPNMB阳性细胞数量高于NDC患者。图4.GPNMB作为小胶质细胞基因共表达模块中的枢纽基因，与AD病理正相关综上，研究者通过单细胞核转录组测序的方法，发现了星形胶质细胞和小胶质细胞中关于调节细胞稳态,吞噬作用及Aβ，p-Tau清除的神经保护基因的上调。共表达网络表明CLU作为星形胶质细胞共表达模块中的枢纽基因参与金属离子稳态和蛋白质稳态以及局部氧化还原的调节。同时指出了APOE作为小胶质细胞的枢纽基因，将基因表达与吞噬、补体和炎症激活途径联系起来。
数据还强调了星形胶质细胞和小胶质细胞在功能上的不同亚型，区分了与突触功能、细胞外基质形成、免疫反应和金属控制相关的基因集的氧化还原状态。总体而言，研究的结果突出了人类AD中小胶质细胞和星形胶质细胞与相关临床前模型相比的不同特征和更大的功能多样性。

参考文献

Smith AM, Davey K, Tsartsalis S, Khozoie C, Fancy N, Tang SS, Liaptsi E, Weinert M, McGarry A, Muirhead RCJ, Gentleman S, Owen DR, Matthews PM. Diverse human astrocyte and microglial transcriptional responses to Alzheimer's pathology. Acta Neuropathol. 2021 Nov 12. doi: 10.1007/s00401-021-02372-6. Epub ahead of print. PMID: 34767070.
编译作者: 随艺 (Brainnews创作团队) 
校审: Simon (Brainnews编辑部)点击上方名片关注我们

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