鼻喷催产素治疗孤独症儿童的潜力——Keith Kendrick教授报告与采访
报道来源：《北京大学医学部孤独症研究中心》微信公众号
电子科技大学生命科学和技术学院Keith Kendrick教授（右）接受北京大学于翔教授（左）采访
2021年北大医学孤独症国际论坛10月16日-17日在北京大学举办。本次论坛聚焦 “社交行为与孤独症”。社交缺陷是孤独症谱系障碍（也称自闭症谱系障碍）的核心症状，患者通常表现出社交—情感互动缺乏、语言与非语言沟通障碍以及难以建立和维持社会关系。本次会议很荣幸邀请到了电子科技大学生命科学和技术学院Keith Kendrick教授做主题报告。Kendrick教授1979年在英国杜伦大学获得心理学博士学位后，曾于杜伦大学、伦敦动物学研究所、剑桥大学任职，并在国际刊物上发表高质量学术论文近300篇，论文引用次数高达2万余次，连续七年入选“爱思唯尔（Elsevier）中国高被引学者”榜单（2014年至今）。Kendrick教授在中国主要研究人类大脑如何处理社会和情感信息，并致力于探究在各种精神疾病，特别是孤独症中，该系统是如何受损的。本次Kendrick教授以《孤独症儿童在鼻喷催产素或加压素治疗后的症状改善》为题，同我们分享了他团队开展的通过调节催产素和加压素系统治疗孤独症的最新临床研究成果。
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催产素，精氨酸后叶加压素与孤独症基础研究
催产素和精氨酸后叶加压素（简称加压素）均是由9个氨基酸组成的两个密切相关的神经肽，且它们的序列非常相似。由于两个神经肽在动物和人类复杂的社会认知和互动（如依恋、社交探索、识别和攻击）中具有高度保守的作用，因此被大家亲切的称为“社会神经肽（social neuropeptide）”。此外，它们在焦虑、条件性恐惧和恐惧消除等方面也发挥着关键作用。
许多研究证据表明，缺少催产素受体的动物表现为同孤独症类似的社交功能异常；在许多孤独症动物模型中，外源给予催产素可挽救其社交功能的障碍。这在某些程度上也凸显了催产素在治疗孤独症方面的潜力。对于人类来说，催产素受体在人的社会脑区域广泛分布。性行为、分娩、哺乳和触觉刺激均可促进催产素的分泌。且基因与药学研究也发现了催产素同众多社会行为相关，包括社交、对社交线索的注视、情绪识别、共情和对信任者的社会依从等。Kendrick教授认为，鼻喷催产素可以引起大范围的脑活动变化，其靶点主要为三个网络：奖赏网络（即使社交更富奖赏性），凸显网络（salience network，包括前扣带回和杏仁核），和情绪网络。他们也在前期采用了一种新的算法架构对催产素在脑内功能连接的动态或方向性方面的影响进行了分析，发现其增强了默认网络，凸显网络，奖赏和情绪加工脑区的有效功能连接。在大约10年前，催产素就已经被认为是一种有潜力的可以用于治疗孤独症的药物。之后开展的相关研究的结果也充分展现出了它在治疗孤独症方面的潜力：1）催产素受体基因的多态性与孤独症及其表观遗传修饰相关；2）孤独症个体体内的催产素和加压素的活动水平降低；3） 综合催产素和加压素受体的mRNA水平或可作为孤独症的一个生物标志物；新生儿脑脊液中加压素浓度的降低可以用来预测孤独症的发生并有利于后续的诊断。
鼻喷催产素引进大范围脑活动变化
02
催产素，加压素与孤独症临床试验
目前在临床试验中，使用的干预策略是：1） 首先假定孤独症患者体内催产素/加压素浓度较低，需设法提高其浓度；2）为了增加催产素的效果，一个合适的给药流程（而不是单次给药）是十分有必要的。关于催产素治疗孤独症的相关临床研究已有11篇，报道的效果各不相同：在孤独症患儿身上报道了许多改善社交行为相关的阳性结果，而在成人上的研究结果则不太一致。鼻喷加压素同样有改善社交行为的效果，且加压素的受体拮抗剂对成年孤独症患者同样具有积极作用。但Kendrick教授也提到，从这些研究结果看，治疗的效果还是没有那么显著，可能与受体脱敏及个体反应存在异质性有关。
Kendrick教授接下来同我们介绍了他的团队在成都开展的催产素临床试验。他们进行了为期六周的鼻喷催产素/安慰剂，每两天喷24个国际单位的药量。这种给药频次及药量也某种程度上有效避免了受体脱敏的现象。团队设计了一种较为复杂的交叉对照实验范式，并在给药疗程前后及整个过程中采用了一系列可靠的评价指标，包括孤独症量表如ADOS-2和SRS-2及孤独症相关的重复刻板行为、社交行为等测评进行了十分全面的检测，甚至还充分考虑到了一些潜在的因素（包括催产素在体液中的浓度与受体的基因型等）的影响。在整个过程结束后，还进行了六周的随访以评估药物的长期持续效果。Kendrick教授团队发现，鼻喷催产素治疗后，患者表现出一级和二级测量指标的改善，包括孤独症判断金标准ADOS-2和SRS-2得分在一定程度上的改善。除此之外，团队还应用了客观的眼动指标。眼动跟踪可以帮助研究人员非侵入性的，简单获得“孩子的眼睛在看什么”这一信息，来判断其是否会对社交刺激有反应。前期一些证据也表明，眼动跟踪测试可以有效区分孤独症和正常发育儿童，如孤独症特质的个体会对眼部区域注视较少。团队的研究发现，给予了催产素治疗六周后，孤独症儿童总体看向眼睛区域的时间明显增高；但这一结果似乎是受面孔的情绪所影响：孩子们对愤怒和高兴表情的脸部的关注时间是明显增加的，而对恐惧表情的脸部则结果相反。此外，在改善眼动任务方面，催产素对冷漠型和被动型的孤独症孩子效果更为明显。且令人欣慰的是，治疗并未导致明显的副作用。
总而言之，Kendrick教授的对于鼻喷催产素治疗的主要发现及评论是:
1. 鼻喷催产素可改善孤独症幼儿的社会性症状，首次稳定降低了部分幼儿（44%）的ADOS-2得分，提高了行为适应能力得分，催进了对社交线索的注视。但催产素对成年患者的疗效较弱。鼻喷加压素的作用可能同催产素类似（尽管其V1受体的拮抗剂也能产生改善作用）
2. 非频繁给药效果更好，长期治疗或许效果更佳。
北京大学医学部张勇研究员（右）代表会议向Keith Kendrick教授（左）表示感谢
Keith Kendrick教授采访的问与答
在Kendrick的报告中，得到的数据显示催产素对孤独症儿童的治疗效果非常好，十分有前景。而与此同时，我们也听到了其他研究团队的一些不同的声音，且本次会议的报告人Larry Young教授、邹小兵教授也对药物治疗整体持保留态度。如何实现有效的、持续性的治疗效果？为了进行更进一步的探讨，会后，本次会议主席、北大医学部孤独症研究中心主任于翔教授对Keith Kendrick教授进行了采访，着眼在“催产素对孤独症的治疗效果与前景”提出的问题包括：Kendrick教授在催产素研究方面的主要发现成果的回顾，以及对其他团队在催产素临床实验上相悖结论的看法，催产素治疗对儿童及成年人的效果差异，单次给药可持续的时间与个体差异，催产素治疗同行为干预的关系，催产素与加压素治疗的异同，试验中的安慰剂效应，催产素治疗持续的时间及可能对大脑产生的长期影响，以及催产素治疗孤独症等神经和精神疾病的潜力等。
上述视频已上传《北京大学医学部孤独症研究中心》Bilibili。
本次论坛其他报告视频与访谈将陆续播出，请关注《北京大学医学部孤独症研究中心》微信公众号。
撰写：王 淼，北京大学生命科学学院 博士后
吴秋子，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心 博士生
剪辑：黄 楠，北京大学生命科学学院 本科生
审阅：张 嵘，北京大学神经科学研究所 副教授
李 琴，电子科技大学生命科学和技术学院Kendrick教授助理 博士