Nature Reviews Neurology: “911"事件亲历者的认知障碍报告

导读

许多研究表明，长期暴露于空气污染物中以及慢性创伤后应激障碍(PTSD)与认知障碍的发生密切相关。近期，《Nature Reviews Neurology》期刊上发表了题为“Cognitive impairment and World Trade Centre-related exposures”的文章，作者回顾了现有的关于美国纽约世界贸易中心（WTC）9•11恐怖袭击事件亲历者发生认知障碍的相关证据，表明长时间吸入大量细颗粒物（PM）及慢性创伤后应激障碍可以引起胶质细胞的激活、神经炎症反应、淀粉样蛋白(Aβ)的积聚、神经变性、海马萎缩，从而最终引起认知障碍，包括阿尔茨海默病。另外，作者还对911受害者未来神经健康的监测和研究提出了一些建议。

WTC事件影响认知的主要因素

空气污染物

越来越多的证据表明，暴露在空气污染物中可能会导致认知障碍和痴呆。据报道，儿童、成人和老年人的认知功能障碍与暴露在各种空气污染物中有关。三条可能的途径将吸入空气中的PM与神经退行性疾病联系起来(图1)。世贸中心坍塌时，在整个响应期内，尘埃云中存在粗颗粒物(雾化直径<10μm；PM10)，而沉降尘埃中存在细颗粒物(气雾化直径<2.5μm；PM2.5)。粉尘中还含有高水平的多环芳烃(PAHs)以及可检测到的被认为具有神经毒性的金属。有证据表明，PM2.5可以被吸入鼻道，尽管较粗的PM2.5颗粒可能会滞留在肺部，但较细的颗粒可能会通过筛板或嗅球直接进入大脑。“肺-脑”轴也可能涉及全身炎症反应的调节，如SOD3途径介导的炎症反应。由于多环芳烃是疏水性的，可以在体内停留数周，它们可能会在外周积聚，并缓慢渗透到亲脂性的血脑屏障(BBB)，有证据表明，多环芳烃可导致多种脑部疾病。

创伤后应激障碍

在9•11恐怖袭击发生十多年后，相当大比例的世贸中心响应人员患有创伤后应激障碍，这是由于暴露在大量应激经历中(图1)。创伤后应激障碍是一种相对常见的压力暴露的结果，可以是慢性的和异质性的。创伤后应激障碍以情绪和行为反应为特征，包括明显的症状群，如回避、过度警觉、情感麻木和长期暴露相关记忆再现。众所周知，这些症状会导致功能改变，包括营养摄入量和非法物质的使用，往往伴随着久坐行为。尽管三分之一的创伤暴露者在暴露后保持了稳定的心理健康轨迹，但有相当一部分人患有慢性创伤后应激障碍或报告了亚综合征水平的症状，这些症状仍然可能导致痛苦和难以管理。创伤后应激障碍风险的神经生物学基础和暴露后恢复力的决定因素是复杂的和多因素的；然而，相当多的研究表明，增加的压力和受损的大脑健康之间存在重要的联系。

图1 WTC相关暴露及其进入大脑的潜在途径

可能的神经生物学机制

吸入PM

越来越多的证据将暴露于PM与认知能力下降联系在一起(图2)，并导致将吸入空气中PM列入2020年公布的可避免的痴呆症危险因素清单中。在针对美国老年人的大型研究中，PM2.5和PAH暴露越多，工作记忆障碍和定向障碍的患病率就越高。在2017年发布的一项尸检研究中，慢性吸入PM2.5与儿童、年轻人和犬类白质中胶质细胞的凋亡、血脑屏障的破坏(可能由老龄或载脂蛋白E(APOE)4的存在所引起)、氧化应激、血脑屏障血管损害和神经炎症相关。同一项研究还发现，暴露于高浓度PM2.5的个体中有寡聚体和纤维状淀粉样蛋白-β(Aβ)积聚、tau蛋白病变和神经退行性变的证据。来自人类和动物模型的其他证据表明，终生暴露在PM2.5中与大脑萎缩和白质连接中断有关。体外研究数据表明，多环芳烃可以通过形成胶束状的Aβ-多环芳烃共聚体来调节Aβ的聚集，这可能激活了促进聚集的途径。一项以脑脊液为基础的研究结果证实，在轻度认知障碍(MCI)和阿尔茨海默病(AD)的个体中，PM2.5暴露与脑血管损伤的生物标志物之间存在关联。无论机制如何，来自啮齿动物模型的证据表明，大脑对PM的反应是神经炎症性的，可能涉及正反馈环路中胶质细胞的激活和Aβ肽的积聚。

创伤后应激障碍

来自动物模型的证据表明，反复暴露在严重应激源下与脑脊液中Aβ水平的增加有关，这种增加很可能是由小胶质细胞的过度激活所介导的。慢性创伤后应激障碍还与免疫学改变有关，包括神经炎症(动物模型)，神经免疫失调(人类和动物模型)，以及小胶质细胞和单核细胞基因表达和激活的变化(人类和动物模型)。大量证据表明，慢性创伤后应激障碍可导致海马萎缩，杏仁核结构改变，以及神经内分泌系统和昼夜节律失调，从而导致睡眠障碍。这些变化也与AD相关。慢性创伤后应激障碍还通过皮质醇对下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的负向抑制来激活“战斗或逃跑反应”，从而削弱大脑应对其他应激的能力并维持慢性应激反应，这与Aβ聚集增加和tau蛋白过度磷酸化有关。因此，慢性创伤后应激障碍可能放大WTC相关神经毒性暴露的影响，并启动蛋白病变和神经炎症循环(图2)，导致指示AD的神经病理标志物出现。

图2 WTC事件暴露和认知症状关联的理论机制

对WTC患者认知障碍的研究

认知障碍

世贸中心响应者队列中的个体在几个关键方面都是不同寻常的。首先，他们的受教育程度(>95%拥有高中文凭，>60%拥有大学学位)高于普通人群和其他受世贸中心影响的人群。其次，2001年9月11日，该队列的平均年龄为38岁，开始研究受WTC影响的个体的认知老化时的平均年龄为54岁，这意味着，与通常受到认知障碍(如阿尔茨海默病)影响的个人相比，该队列相对年轻，后者的症状通常在65岁之后报告。然而，在WTC的中年应答者中，17.8%的人在基线时认知受损，另外14.2%的人在2.5年期间发展为MCI。有与创伤后应激障碍一致的再次经历症状的参与者比没有再次经历症状的参与者患MCI的风险更高。事实上，在这个WTC反应人群中，认知障碍的发生率比从人群数据库中搜索普通人群中年龄>70岁的人的发病率高出两倍多。还从队列中收集了详细的神经心理学信息，显示认知障碍与作为认知功能障碍部位的记忆的变化有关，这一结果在另一项对WTC应答者的认知障碍的单独研究中也得到了重复。深度学习方法被应用于这个队列中纵向详细的神经心理学信息。WTC应答者表示，被确定为皮质萎缩高风险的方案有更高的WTC暴露，更严重的创伤后应激障碍症状，以及更高的MCI、痴呆症和死亡风险。最重要的是，有一种缓和效应，即长时间暴露在世贸中心并拥有载脂蛋白Eε4等位基因的应答者比暴露时间相似但不具有载脂蛋白ε4等位基因的应答者发生轻度认知障碍的风险更大。大量的WTC应答者(11%)自我报告的功能障碍似乎表明合并有精神疾病。来自WTC应答者队列的数据并不可靠地表明男性和女性或不同种族之间符合MCI诊断标准的风险存在差异。与认知储备理论一致的证据表明，受教育程度较高的WTC应答者达到MCI诊断标准的风险较低。然而，受教育程度和诊断MCI发病率之间的联系有时可以通过WTC相关暴露的程度和性质的不同来解释。

 身体损伤

除了上面讨论的认知障碍，对WTC应答者的同一队列的研究表明，WTC相关的创伤后应激障碍的存在与较低的握力和身体功能限制有关。WTC应答者的创伤后应激障碍也与较差的身体功能和认知损伤有关。在其他人群中的研究已经确定了身体机能限制--包括行走缓慢、起立速度缓慢和握力降低--作为身体力量减弱的指标，这些指标与残疾和死亡率的增加有关。身体功能受限也与抑郁症状和认知障碍有关。因此，生理功能受限可能是WTC患者非认知功能障碍的重要临床生物标志物。

神经影像学

活体神经成像研究报告说，与居住在200英里以外的人相比，2001年9月11日在世贸中心遗址1.5英里以内的居民的杏仁核反应性增强，并有杏仁核和海马萎缩的证据。进一步推进这项工作，一项关于白质健康的研究表明，与认知正常的WTC反应者相比，诊断为MCI的WTC反应者的连接性发生了变化。该研究的其他结果表明，暴露时间和创伤后应激障碍症状都与PET92测量的胶质细胞激活增加有关。在另一项研究中，采用二乘二设计来检查患有和不患有痴呆症的WTC应答者和有无PTSD93的WTC应答者之间的区域脑体积差异。与认知正常的WTC反应者相比，痴呆症WTC反应者的皮质厚度降低，这些反应者分布在大脑的额叶、颞叶和顶叶的34个区域中的21个区域(图3)。这项研究中的进一步分析表明，WTC反应者在6个海马亚区的痴呆症患者中，海马明显萎缩，丘脑前部有灶性改变，但只有在伴有认知障碍的PTSD患者中，海马和皮质萎缩才明显。与标准对照数据的比较表明(图4)，尽管认知未受损的WTC反应者的皮层通常比标准数据大，但认知受损和未受损的WTC反应者都有内嗅皮层、梭形回和整个颞叶萎缩的证据。在后续分析中，深度学习应用于MRI数据，能够准确地将参与者分类为认知受损或认知未受损，准确率为90%-95%。总体而言，这些脑体积的变化与AD中发生的变化是一致的(表1)，尽管其他疾病可以引起类似的变化。

衰老的标志

在受WTC影响的人群中的其他研究已经确定了与更快的衰老相一致的细胞机制的变化。例如，肺功能的衰退是通过比较WTC应答者暴露前和暴露后的数据来确定的。其他发现包括血浆C-反应蛋白升高和适应负荷增加，与无PTSD的WTC反应者相比，WTC应答者中PTSD患者的基因表达不同。WTC应答者较低的肺功能与端粒长度缩短有关。更具体地说，WTC应答者的创伤后应激障碍与单核细胞内包括FKBP5在内的基因表达的变化有关。作者假设这些变化可能导致在单细胞分析中观察到的与单核细胞基因表达相关的转录组范围内的通路变化。研究人员还发现，包括neurocan和brevican在内的几种蛋白质的血浆水平发生了变化，这些蛋白质与创伤后应激障碍(PTSD)和MCI都有关联。同一项研究发现，就全身功能障碍的蛋白质组标志物而言，与创伤后应激障碍相关的MCI比单纯创伤后应激障碍更严重。

图3 认知受损的WTC应答者的皮质萎缩

图4 WTC应答者皮质厚度随规范数据的变化

表1 常见神经退行性疾病的症状和生物标志物

认知障碍相关疾病

涉及认知障碍的衰老相关疾病的特点通常是潜伏的发病期，通常长达数十年。这在WTC相关暴露的背景下很重要，因为它为研究和治疗干预提供了一个潜在的窗口。最新的国家老龄和阿尔茨海默氏症协会(NIA-AA)AD研究框架认为，AD的诊断完全基于病理的生物标志物，MCI和AD痴呆症是临床后果，其症状可能是不同的，可能并不总是存在。该术语取代了以前的术语-包括临床前AD、由于AD(前驱AD)而导致的MCI和AD，因此构成了整体建议的病因学结构的基础（表1）。除了步态、运动和其他身体功能的改变外，AD可能先于或伴有神经精神症状、抑郁症状和/或情绪障碍。ADRD是世界范围内与老龄化相关的认知障碍的最常见原因，脑血管病是大多数老龄人口认知障碍的第二大常见原因。这种血管性认知损害和痴呆(VCID)的症状通常类似于AD痴呆，在缺乏基于神经影像和生物流体的生物标志物的情况下，认知损害的鉴别诊断变得困难。

AD和VCID都会导致其他与衰老相关的神经退行性疾病中出现的痴呆症，例如帕金森病(PD)。与此同时，有证据表明，一些比较罕见的神经退行性疾病可能没有最初认为的那么罕见。例如，路易体痴呆(DLB)可能会由于淀粉样变性和变态反应的存在而导致与AD一致的症状，这两种症状在DLB患者中通常是共病的。其他相关的神经退行性疾病包括慢性创伤性脑病，这已成为反复颅脑损伤患者的一种临床表型，以及一些新的疾病状态，包括边缘年龄相关的TAR DNA结合蛋白-43脑病(LATE)，原发性年龄相关的互动性病变(PART)，以及疑似非AD病理生理学(SNAP)。虽然这些定义很有用，但神经退行性疾病在病因学中通常是混合的，一种疾病的存在可能会加速另一种疾病的发生。当试图确定一些WTC应答者出现的早发性认知损害的病因时，这些考虑因素是很重要的。

评估

为了提高在更接近相关暴露的时间内识别结果的能力，WTC应答者先前的临床工作主要集中在MCI、临床前AD或前驱AD的识别上。这些前驱疾病代表认知受损疾病期间出现的早期临床症状，因此提示可能的神经退行性疾病。然而，MCI、临床前AD和前驱AD在关键方面有所不同。例如，尽管临床前AD现在被定义为一种生物学疾病，其特征是AD生物标记物的存在，通常在无症状个体中发现，但MCI是一种临床综合征，最初由孤立的记忆损害的存在来定义，但现在也被认为是孤立于其他认知领域的损害。MCI通常是更严重疾病的前兆，MCI患者可能会开始出现非认知症状，包括抑郁症状恶化，情绪和焦虑的变化，以及身体功能、生物标志物、认知表现和总体健康状况的变化。WTC健康方案是一个以临床为基础的综合监测方案；然而，该方案仅限于在研究研究中进行的评估，并不积极地对更大人群的认知表现或衰退进行系统监测(方框1)。越来越多的人一致认为，几项研究中的神经认知发现正在识别一种综合症，这种综合症引起了人们对WTC患者风险水平的担忧，需要改进认知能力下降的特征，并确定解释这些影响表现的神经病理学。因此，了解我们是如何和为什么观察到WTC患者中年时认知障碍的，以及它是否会发展为痴呆症，这是至关重要的。然而，我们应该注意到，由于我们还没有阐明WTC患者早发性认知障碍的潜在神经生物学病因，也没有检查WTC患者大脑中的神经病理学，我们对语言和命名的使用仍然是试探性的。对于风险水平正常的个人是否应该为临床目的接受常规认知监测，缺乏共识，部分原因是诊断对个人及其家人的负面影响可能是相当大的，而且到目前为止，这种诊断几乎不会带来什么好处。然而，上面提出的研究表明，一些受WTC影响的人可能因为他们在WTC的经历而被认为有患MCI和痴呆症的高风险。认知监测的一个核心好处可能是让个人和他们的家人能够预测可能发生的变化，并在可能的情况下采取预防性行动。监测还可以帮助患者及其家人在出现认知和行为变化时了解这些变化。因此，我们提出了一种多层次监测方法，侧重于认知和生物标记物工具的使用，并可用于研究以表征和理解WTC表型(方框2-4)。

认知功能

对个人来说，全面的神经心理评估往往昂贵、耗时和繁重，而且分析起来可能很复杂；然而，有越来越多的替代方法可用，包括许多认知筛查工具的在线版本和基于手机的认知评估。为了表征认知功能障碍在临床上可能表现出的程度，一个简短的认知工具(例如蒙特利尔认知评估(MoCA))如果收集了各种认知领域的信息，如注意力、注意力、执行功能、记忆和视觉空间技能，则可能是有用的。在这里讨论的所有WTC-响应者研究中都使用了MoCA，因为它对MCI和痴呆症有很高的报告敏感性和特异性(例如，对痴呆症的特异性为95%，敏感性为96%。然而，有证据表明，在受教育程度较低和处境较不利的人群中，MoCA的特异性较低。与WTC响应者的合作现在开始依赖于可通过视频会议服务进行管理的经验证的听觉版本的MoCA。尽管包括MoCA在内的全球措施是有效筛查个体的绝佳方法，但它们不足以确认MCI的临床诊断。因此，正如在神经或认知健康护理环境中通常使用的那样，有必要使用更专门和更详细的工具来调查WTC患者可能受损的所有认知功能领域。在WTC响应者的努力中，一个研究小组使用Cogstate Brief Battery平台以节省时间和成本的方式提供认知分数。Cogstate平台是一种计算机管理的方法，它使用在类似游戏的任务期间收集的数据和元数据来统一测量流动的认知。这种方法评估多个认知域，但与最小的练习效果有关。最近，一份Cogstate档案被发现在区分患有和不患有皮质萎缩的WTC应答者方面非常有效。我们对WTC患者认知症状研究的建议汇总在方框2中。

运动功能

运动功能障碍也可以在WTC反应者中监测，因为个体经常在明显的、可诊断的神经认知疾病发作之前经历运动的改变。长期和连续的筛查检查对于成功识别和描述一系列客观评估的功能性症状的下降模式至关重要。这些症状既可以独立评估，也可以作为临床测量的一部分，如短身体性能电池(SPPB)，它测量行走速度、椅子抬起能力、平衡限制和握力。事实上，2020年发表的研究表明，轻度运动功能障碍，包括握力降低和起椅速度减慢，是WTC应答者中与衰老相关的功能指标，出现在与PTSD相关的认知障碍之前，但与非PTSD相关形式的WTC认知障碍无关。然而，还需要进一步的工作来评估WTC应答者的精细运动技能。

神经精神和其他症状

行为的改变，以及社会功能和社会认知的损害(部分由于人物角色的改变)是痴呆症研究的重要参数。对WTC患者痴呆症的性质、严重程度和自然病史知之甚少。然而，神经精神症状，如焦虑和抑郁增加，在痴呆症患者中很常见。这些症状对朋友和家人极其重要，通常会被家人发现，因为它们会给照顾者带来压力以及情绪上的困难和认知障碍患者及其照顾者的生活质量下降。同时，认知障碍往往导致在物理空间中航行的困难增加，导致操作机动车辆或管理金融的能力受损。总而言之，这些功能限制可以从根本上改变衰老的体验，从而保证在监测WTC应答者时进行密切的临床随访。

 潜在的生物标志物

神经认知疾病的研究越来越多地依赖于影像和液体生物标记物作为感兴趣的结果，部分原因是它们可以帮助阐明认知结果差异的潜在机制。然而，这些生物标志物在WTC患者中还没有完全被描述出来。尸检最终将是了解WTC相关暴露对大脑影响的关键工具，并将使我们能够确定WTC粉尘的成分是否存在于脑组织中。然而，由于WTC患者的年龄范围，目前尚不存在该人群的神经病理学信息。在这里，我们关注可以研究的神经病理特征，以加深我们对WTC患者认知障碍的理解。其中许多神经病理改变是AD病理的特征，但我们还不知道WTC相关的认知障碍和/或痴呆是否遵循与典型散发性AD相似的发病机制。此外，神经退行性疾病常常彼此并存。下面将更深入地讨论确定WTC感染的MCI患者是否正在经历早期AD或ADRD所需的主要神经病理学信息。

阿尔茨海默病的神经病理特征是淀粉样斑块的形成(主要由Aβ组成)，并在大脑的神经细胞‍内蔓延。定量测定脑脊液Aβ水平是检测淀粉样蛋白病变的一种比淀粉样蛋白PET神经成像更敏感的方法。然而，与脑脊液中Aβ水平的标志物相比，淀粉样PET扫描的一个优点是，淀粉样PET扫描提供了Aβ在大脑中沉积的区域分布信息。淀‍粉样蛋白PE‍p‍T成像可以用肉眼判断阳性或阴性，也可以可靠地量化。微管相关蛋白tau经历聚集和一系列翻译后修饰，包括AD中的“过度磷酸化”。通过tau PET显像，标准化摄取值比(SUVR)图像与小脑灰质的归一化可用于确定特定脑区的3R和4R脑部病变的程度。为了发现AD的早期变化，研究建议依靠tau病理的位置和扩散，因为缠绕病理可以在临床症状出现之前就发展起来。Tau也可以在脑脊液中检测到，它足够小(48-67 kDa，取决于异构体)，可以通过血脑屏障，因此可以在血浆中发现。早期研究表明，在临床诊断为AD、急性创伤性脑损伤和其他神经病理疾病中，血浆总tau升高。与总tau相比，181、213或217位残基磷酸化的tau蛋白似乎是AD的更特异的生物标志物。淀粉样蛋白、tau蛋白和神‍p‍经退行性变的血浆标记物已被用于成功区分伴有和不伴有认知损害的WTC应答者。早期AD通常以海马和皮质萎缩为特征，研究人员建议用MRI检测的皮质变薄来鉴别认知障碍患者和AD。与认知正常的WTC反应者相比，可能患有轻度痴呆的WTC反应者也观察到皮质变薄。除了皮质体积，其他几个标记物也可以用来进一步研究WTC患者的神经退行性变。首先，扩散张量MRI是检测脑白质异常和评估不同大脑区域结构连通性的有‍用技术。其次，大脑葡萄糖代谢的标‍记物，如18F-氟代脱氧葡萄糖PET，可以用来检测发生在神经退行性变区域的代谢率降低(低代谢)。第三，神经丝轻链是一种小的(70 KDa)蛋白质，存在于神经元中，为微管阵列提供结构支持，从而运输营养物质并维持神经元的完整性。神经丝轻链足够小，可以穿过血脑屏障，在血浆和脑脊液中可以检测到，提供了神经退行性变的非特异性标志物。血浆神经丝轻链水平与CSF162高度相关。‍尽管阿尔茨海默病研究框架是用淀粉样蛋白、tau蛋白和神经变性来表征疾病的令人信服的方法，但一项由50岁以上的人组成的大型尸检研究报告称，如Aβ斑块和神经原纤维缠结所示，只有三分之一的全因痴呆症病例被归因于“原始”病理性AD，而多达七种其他神经病理，包括路易体和脑血管疾病，解释了其余疾病的大部分。这与试图确定WTC应答者中观察到的早发性认知损害的潜在病因的研究工作有关。事实上，了解神经发育因子、保护性蛋白的存在以及认知储备(尽管存在重大病理变化也能阻止临床症状的表现)可能有助于预测认知减退率。载脂蛋白ε4是迟发性散发性阿尔茨海默病最有效和最普遍的危险因素，载脂蛋白ε4纯合子使AD风险增加10倍。载脂蛋白Eε4与血脑屏障的分解有关，这使得它与接触PM的世界烟草公司患者特别相关。我们对WTC患者神经病变研究的建议总结在方框3中‍。

方框1 世界贸易中心健康计划

方框2 监测认知和非认知症状

方框3 神经病理学信息

方框4 在治疗的安全性和有效性方面的研究

潜在的治疗

1995年，Plassman等人的169号研究表明，老年认知能力的变化可以归因于一直持续到成年的早期生活环境，这一发现后来得到了重复。此外，追踪43-69岁认知轨迹的研究发现，载脂蛋白Eε4携带者从中年到老年早期记忆力下降的速度比非携带者略快。这些努力支持了对干预研究的审查和一套帮助预防阿尔茨海默病的指南，该指南发表于2020年。这些指导方针包括高血压的预防和积极治疗，中年肥胖的减少，戒烟，体育活动，社会化和糖尿病的治疗。在改善淀粉样蛋白清除率和降低痴呆症症状进展风险方面也已经采取了步骤。外源性侮辱可能会随着时间的推移而积累，从而影响衰老的速度，并增加患ADRD的风险。受WTC影响的人大多是在学校毕业后接触到的，但随着这些人继续变老，尽管吸烟率相对较低，获得医疗保健的机会较高，但他们经历认知障碍的风险仍在增加。因此，为了最大限度地提高疗效，必须在保留足够的皮质基质的情况下对认知障碍进行治疗干预。WTC相关暴露的独特性质也可能提供特定暴露的治疗目标。在这一部分中，我们将讨论体力活动、持续症状再体验的治疗和认知补救，所有这些都为减轻WTC患者的长期神经健康结果提供了一些希望。

体力活动

一项对年龄>50岁的人进行的体育锻炼干预的随机对照试验的荟萃分析确定了有氧、阻力、多模态和太极干预对认知的益处。这些益处是在45-60分钟的中等或高强度运动干预中观察到的，无论频率或长度如何。观察到了注意力、执行功能、记忆力和工作记忆方面的好处，但没有观察到全局认知测量方面的好处。患有MCI的参与者和认知健康的参与者从干预中受益。虽然这些荟萃分析结果似乎支持对有身体能力的WTC患者使用锻炼计划，但分析中包括的36项研究中的大多数样本量都很小，因此不能排除未测量的混杂因素。为了解决这一局限，一项随机临床试验对参与者(n=132)进行了24周的跟踪调查，结果发现，在接受有氧运动训练的参与者组中，有氧能力和执行功能显著改善，左额叶皮质厚度增加，体重指数(BMI)下降，但在只进行伸展和调理运动的参与者组中没有发现这一点。第二项研究检测了体育活动对炎症的影响，发现运动与血清中白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α水平升高有关。然而，要实现对运动训练的可靠坚持是困难的。

 创伤后应激障碍的药物和神经行为治疗

慢性创伤后应激障碍是一种令人衰弱的疾病，由于生产力的丧失，给社会带来了巨大的代价，到目前为止，治疗努力基本上是无效的。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂帕罗西汀和舍曲林是FDA批准的治疗创伤后应激障碍的唯一药物。证据表明，帕罗西汀改善了60%的接受治疗的患者的创伤后应激障碍症状，舍曲林改善了30%的接受治疗的患者；然而，只有不到20%的患者获得了完全缓解。然而，更有希望的证据被报道用于非标签药物治疗，例如，氯胺酮。

创伤后应激障碍以中枢去甲肾上腺素能亢进为特征，α1肾上腺素受体拮抗剂哌唑嗪已在7项临床试验中作为治疗创伤后应激障碍的药物，其中6项试验项结果呈阳性。最大的此类研究之一涉及67名现役士兵(平均年龄29岁，平均军衔中士(E5))，他们有与战斗有关的创伤后应激障碍(PTSD)噩梦和睡眠障碍，他们被随机分为服用哌唑嗪或安慰剂治疗。哌唑嗪与睡眠质量的改善、临床医生实施创伤后应激障碍量表(CAPS)噩梦评分、CAPS痛苦梦境评分、匹兹堡睡眠质量指数和CAPS总评分有关。然而，一项对主要患有稳定性慢性创伤后应激障碍的越南退伍军人的随访研究表明，哌唑嗪治疗的益处集中在有中枢去甲肾上腺素能多动证据的个体中。尽管有证据表明哌唑嗪可以具体减少症状的再体验，但临床实践指南强烈推荐认知行为疗法(CBT)和认知加工疗法治疗创伤后应激障碍，因为它们旨在帮助患者了解与创伤相关的思想、感觉和行为之间的联系，并特别侧重于改变行为模式和思维过程。为了实现这一目标，我们使用结构化会话来帮助患者重新定义创伤事件的概念，以减少日常生活中持续存在的负面影响。认知疗法源于CBT，与CBT具有相同的重点，但也旨在通过改变对创伤的负面记忆来扰乱令人不安的行为和思维模式。最后，长时间暴露是一种治疗方案，采用改进的CBT方法，教导患者在处理特定于创伤的记忆、感觉和情况时防止回避，使患者不再将它们与危险联系在一起。

认知补救和训练

以认知为导向的训练包括一套非侵入性的标准化训练任务，重点是改善不同的认知过程和能力，如注意力、记忆力、信息处理和解决问题。这些任务用于训练轻度或重度痴呆症患者，目标是保持或改善特定认知领域的功能，从而提高与领域相关的任务的表现。这种方法主要通过恢复性神经可塑性的机制发挥作用。事实上，使用认知训练的研究已经确定，在健康的老年人和患有MCI的人中，接受有组织的训练计划与关键大脑区域的神经激活之间存在关联。一种被称为有用视野(UFOV)训练的认知训练形式被设计用来通过练习视觉注意任务来提高信息处理的速度。来自多个临床试验的结果表明，UFOV训练可以提高执行日常生活工具活动的能力，并减少抑郁和焦虑的症状，一项研究报告说，在最初健康的老年人中，UFOV相关的痴呆症风险在十年的随访期内降低了。然而，我们不能只关注认知障碍，应该意识到患有神经退行性疾病的个体的精神症状随着时间的推移而增加的可能性。这些症状应该进行相应的监测和治疗，因为它们往往在患者和照顾者的痛苦中起着过大的作用。我们对WTC影响人群治疗安全性和有效性的研究建议列在方框4中。

结语

       受911事件影响的人群可能比普通人群面临更高的认知障碍风险，这可能是WTC现场经历的结果，可能的神经生物学机制包括长时间吸入大量细颗粒物以及慢性创伤后应激障碍，需要在一些重点领域进行更多的研究，作者对911受害者未来神经健康的监测和研究提出了一些建议，以期更多地关注这一群体的健康。

Clouston SAP, Hall CB, Kritikos M, Bennett DA, DeKosky S, Edwards J, Finch C, Kreisl WC, Mielke M, Peskind ER, Raskind M, Richards M, Sloan RP, Spiro A 3rd, Vasdev N, Brackbill R, Farfel M, Horton M, Lowe S, Lucchini RG, Prezant D, Reibman J, Rosen R, Seil K, Zeig-Owens R, Deri Y, Diminich ED, Fausto BA, Gandy S, Sano M, Bromet EJ, Luft BJ. Cognitive impairment and World Trade Centre-related exposures. Nat Rev Neurol. 2021 Nov 18. doi: 10.1038/s41582-021-00576-8.

编 译    宋丽琴

校 审    李胜男