Brain：COVID-19感染后严重结局与阿尔茨海默病的致病遗传联系

最新报告指出，多达 36-78% 的 COVID-19 住院患者出现神经系统症状，包括脑病、急性缺血性脑血管综合征和神经精神病学症状。然而，神经退行性疾病与 COVID-19的相关性和联系很复杂，可能涉及多种途径。为此来自伦敦大学学院英国痴呆研究所的Dervis A. Salih团队对1313例散发性阿尔茨海默病患者和1234例对照者进行基因分型，确认了寡腺苷酸合成酶1（OAS1）变体rs1131454与阿尔茨海默病风险增加相关。

作者发现，新冠病毒疾病的单核基因多态性与阿尔茨海默病相关，其中风险等位基因与OAS1表达减少有关。作者通过基因分型分析了两者之间的基因关联，并且发现了使用小干扰（siRNA）减少可分化为小胶质细胞的诱导性多能干细胞（iPSC）中OAS1的表达，在IFN-c刺激下会导致过度的促炎症反应。这对于了解阿尔茨海默病的进展和与COVID-19相关的严重的结果以及如何治疗和追踪这些疾病具有重要意义。该研究成果于2021年10月发表于Brain。

研究结果

1、OAS1相关的单核苷酸多态性（SNP）与阿尔茨海默病和COVID-19危重病症风险有关

通过批量转录组测序，预测了包括OAS1在内的风险基因，并证明阿尔茨海默病风险基因座和表达数量性状基因座（eQTLs）调控目标表达之间存在共定位。为了评估OAS1，对顶端SNP rs1131454进行了基因分型。SNP rs1131454在1313名散发性阿尔茨海默病患者和1234名对照个体中进行了基因分型，发现S1131454与阿尔茨海默病存在显著关联。为了确定阿尔茨海默病相关的SNPs是否与最近发现的与COVID-19的关键结果相关，作者使用了1000基因组3期数据库（表1），结果发现，与OAS1和OAS3基因相邻的四个风险等位基因可能构成单倍型的一部分，该单倍型可导致患阿尔茨海默病风险和产生对COVID-19的严重反应（表1）

表1阿尔茨海默病和COVID-19的SNPs关系

2、涉及OAS1的遗传网络的上调与衰老，淀粉样斑块和COVID-19的严重程度相关

基因网络分析结果显示，OAS1A和干扰素反应模块在小胶质细胞中上调，小胶质细胞沿着该轨迹的一个分支向促炎状态过渡。与年轻野生型小鼠的小胶质细胞相比，该模块在老龄野生型小鼠小胶质细胞中的表达增加。此外，该干扰素模块在从PSEN2/APP小鼠分离和汇集的小胶质细胞中的表达增加，与野生型小鼠相比，其表现出阿尔茨海默病的淀粉样病变特征。

重要的是，作者在从患有阿尔茨海默病的人脑中分离出的小胶质细胞中进行类似的分析，确定了一个包含AS1和其他干扰素的基因网络，该应答模块在由OAS1、干扰素应答基因和促炎性细胞因子共表达所定义的小胶质细胞中表达，可能也在淀粉样变性和老化中起作用，这是阿尔茨海默病和COVID-19的主要危险因子。

图1 COVID-19疾病患者小胶质细胞干扰素应答相关基因模块的重叠

3、OAS1协调人诱导多能干细胞衍生的小胶质细胞的促炎反应

为了研究AS1在人胶质细胞中的功能，在人iPSC细胞系中敲除AS1，获得30%-40%内源性AS1表达下调。作为对IFN治疗的反应，OAS1表达增加了约3.5倍，并且在有IFN-γ存在的情况下，使用siRNA的OAS1K敲低仍然有效（图2A）。IFN-γ治疗可使人源性小胶质细胞的促炎标记物TNF的表达增加约30倍，但与非靶向性siRNA治疗的对照细胞相比，Oas1敲低治疗后的促炎标记物TNF的表达进一步显著增加至约45倍（图2B）。作者证实，在有IFN存在的情况下，Oas1敲降的样品中，人源性小胶质细胞培养基的TNF分泌增加（图2C）。同时，C1QA表达量增加（图2D）。因此，OAS1似乎可以抑制IFN-γ刺激后涉及TNF的促炎反应，对抑制补体C1的表达有一定的作用。

图2 IFN存在时OAS1敲除后IFN和补体C1表达情况

综上，作者的数据表明，当IFN-γ刺激时，OAS1限制髓样细胞的炎症反应。在COVID-19中，也发现了与阿尔茨海默病相关的SNP，该位点与COVID-19的临界疾病具有易感性。该SNP与人群密切相关，可能导致痴呆或在COVID-19人群中增加危重病的高发率。这项研究提示了OAS1在胶质细胞中的作用以及其基因网络的功能，这将为追踪疾病进展和治疗阿尔茨海默病、COVID-19及其潜在后遗症提供了更好的分子靶点。

参考文献

Magusali, N., Graham, A. C., Piers, T. M., Panichnantakul, P., Yaman, U., Shoai, M., . . . Salih, D. A. (2021). A genetic link between risk for Alzheimer's disease and severe COVID-19 outcomes via the OAS1 gene. Brain. doi:10.1093/brain/awab337

编译作者:  原代美少女 (Brainnews创作团队) 

校审: 胖兔子可可 (Brainnews编辑部)

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