Trends in Neurosci综述：50年回顾—持续记忆活动的神经环路基础
2021年是发现单细胞持续活动与工作记忆相关的50周年。
半个世纪前，科学家们发现新皮层中持续的尖峰活动被是工作记忆的神经基础。从那时起，科学家们一直试图在生物和计算层面上了解这一核心认知功能。
近期，来自纽约大学神经科学中心的汪小京撰写综述，回顾了累积支持工作记忆表征的循环神经回路机制的研究，并利用多吸引子网络模型对应持续活动。
该理论框架预测，当延迟期持续时间变化很大时，助记活动会随着时间的推移而保持；在短暂的光遗传学扰动后，持续活动恢复到控制条件下的相同模式。这些预测最近在行为动物中得到了实验证实。最后作者讨论了解决该理论最近面临的一些挑战的发展，并提出了未来工作的发展方向。
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1.持续活动的吸引子网络模型
科学家在振动触觉延迟辨别(VDD)任务中发现了具有行为属性单调编码的参数化工作记忆，这些实验确定了额叶皮层PFC、后顶叶皮(PPC)和其他参与工作记忆表征的大脑区域。功能磁共振(fMRI)揭示了由人类工作记忆激活类似大脑的结构，这些结构也与表层不同。
在人和其他动物研究中，提出了关于行为灵活性的PFC综合理论开发了用于刺激选择性持续活动的神经网络模型，之后自我维持的记忆状态开始被概念化为吸引子状态在数学上，吸引子表示非线性动力系统的一种状态，该系统是稳定的，在一个小的瞬态扰动后，系统将恢复到原始状态。
由于细胞类型特异性光遗传学实验工具的进步，直到最近才对吸引子网络模型进行严格测试。在小鼠实验中，受试者学将两种感觉线索之一与左右反应联系起来。两种感觉刺激可能是体感（接触胡须的远近物体）或听觉（高音和低音；图1A）。
在允许响应发生之前，有一个短暂的延迟期，运动前区的单个神经元前外侧运动皮层(ALM)，在延迟期间发射活动升高。利用计算建模产生了大量关于支持潜在神经回路机制的信息。
首先，证明ALM是维持短期记忆的关键节点，其次，如果持续活动是通过单细胞传输而不是突触混合维持，那么注入细胞的电流能够关闭持续活动。第三，尽管光遗传学扰动会暂时改变ALM神经放电的时间进程，但种群活动轨迹会收敛到记录的神经群体活动状态空间中的两个固定端点之一，以支持离散吸引子模型（图1B）。第四，丘脑皮质连接对于维持ALM中的延迟期活动很重要。
图1 执行延迟响应任务的鼠标中的助记符活动
2.动态编码和异构延迟活动
在工作记忆任务中，皮层区域的神经元在延迟期间倾向于时间变化，但时间变化本身与吸引子网络模型兼容。图2A显示了在猴子延迟实验中使用600个PFC神经元计算的矩阵。
在提示呈现期间，可靠的解码（红色到橙色）被限制在对角线附近，这意味着在特定时间训练的分类器无法在不同时间解码试验类型。另一方面，在初始提示之后的延迟期间，良好的解码会填充右上角的方块，表明工作记忆表征随时间相对稳定。
图2 通过延迟期活动分析信息编码
3.活动静默状态
吸引子模型的关键假设是工作记忆回路具有刺激选择性，与稳定的静止状态共存。“活动-沉默状态”模型假定工作记忆可以由在神经元尖峰水平上无法观察到的“隐藏”变量进行编码，不需要以吸引子的形式进行持续活动状态。这种活动沉默工作记忆的生物基础可能是突触短期促进(STF)。
在啮齿动物皮层中，STF额叶皮层兴奋性神经元之间的突触中比初级视觉皮层更为突出。大量的STF并不自动意味着活动沉默状态；相反，它可能是维持持久活动所必需的。
此外，依赖于STF的持续活动可能是重复短暂的群体爆发基础（图 3），这仍应被视为吸引子而不是活动沉默状态。因此，“隐藏的”突触变量和尖峰信号并没有解耦联，STF可以作为突触机制的一部分来维持持续活动。
此外，操作工作记忆中的信息需要持续的活动，从功能角度来看，可能涉及海马体的短期记忆(STM)。这要与工作记忆区分开来，工作记忆不仅可以维持信息，并且可以在没有直接感觉刺激的情况下操纵信息。
图3 稳定工作记忆编码和延迟期神经群体活动的时间动态的共存
结 论
总的来说，这篇综述回顾了理解持续活动的神经回路机制方面取得重大进展的研究和理论，贯穿始终的重要概念是“吸引子”动态系统的稳定状态，可能是稳定状态（对应于强直持续活动）或复杂的时空模式。维持工作记忆的主力是正反馈，并依赖于反复的突触激发。
同时作者提出了一些尚未解决的问题，值得后续继续研究，问题如下：
1、持续活动的精确动力学性质是什么？如何区分高度复杂的时空神经活动的吸引子和缓慢衰减的瞬变？
2、在工作记忆任务的助记期间，内部表征是对先前显示的刺激的回顾性还是对即将发生的事件和行动的预期？在神经回路中，从回顾性编码到前瞻性编码的转变是如何发生的？
3、如何机械地解释有限的工作记忆容量？如何根据行为需求控制和灵活更新工作记忆的内容？
4、分布式工作记忆的大规模脑回路基础及适当的数学模型是什么？这些问题都是基础的神经科学领域认知记忆中悬而未决的问题，为日后的科学研究提供了思路。
参考文献
Xiao-Jing Wang,50 years of mnemonic persistent activity: quo vadis?,Trends in Neurosciences,2021,ISSN 0166-2236,https://doi.org/10.1016/j.tins.2021.09.001.
编译作者：原代美少女（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）