Nat Rev Neurol全面综述：阿尔茨海默病引起精神疾病的机制、遗传学和治疗选择

痴呆症患者几乎都伴随有神经精神症状（NPS），患病率高达97%。这些非认知症状不仅困扰着阿尔茨海默病（AD）或其他痴呆症患者自身，也困扰着护理人员，并且与机体功能、生活质量、病程、死亡率和经济成本方面的不良结果息息相关。这些NPS也被称为痴呆症的行为和心理症状（BPSD），包括动机减弱、兴趣下降、社交行为和意识障碍、情绪障碍、焦虑、躁动、易冲动、幻觉和妄想，通常都需要临床治疗干预，但目前没有安全有效的治疗方法。不过，随着技术进步和研究进展，用于症状评估和治疗涌现出新方法，并推动该领域研究向前发展。最近，来自加拿大卡尔加里大学的研究团队，重点从基因组学、脑成像和神经生物学的角度介绍了他们的最新发现，这些发现为药物开发和再利用提供了信息，并讨论了当前药物和非药物治疗的利弊与取舍。

研究结果

1、与疾病分期和严重程度有关的精神疾病和认知障碍

AD患者中是否出现妄想和幻觉症状与不同的患者特征有关：在一个记忆诊所的AD患者样本中，妄想与较大年龄、抑郁症状和攻击性行为有关，而幻觉与更严重的痴呆症和更长的疾病持续时间有关。在非AD痴呆症中，精神疾病最常见于路易体痴呆症（DLB；75%患病率），其次是帕金森病（PD）痴呆症（50%患病率）、血管性痴呆症（15%患病率）和额颞叶痴呆症（10%患病率）。纵向数据表明，在AD和DLB中，NPS通常在诊断时就出现了，但精神疾病在DLB和PD中更为普遍、持续更久和更严重。由于精神疾病的存在，再加上临床医生对精神疾病和痴呆症的先入之见，可能会影响痴呆症的诊断。

大量证据表明，精神疾病可在神经退行性疾病前期或轻度认知损害（MCI）阶段出现，根据最初的Jeste和Finkel的研究标准，这些精神症状不属于该疾病的一部分。为了解决这个问题，国际老年心理医学协会（IPA）针对重度和轻度神经认知障碍，更新了精神病诊断标准，并囊括了MCI以及其他痴呆病因。此外，情感性症状也可能与精神性症状同时发生。MCI中的精神性和情感性症状合并偶发性痴呆的风险比单独的任何一个因素都高。

2、可能的疾病机制

从基因组学上看，近年来针对AD的研究取得了相应的进展（见表1） 。早期的一项家族研究估计AD精神病的遗传率为61%。2021年发表的一项重大国际研究对12000例AD患者进行了全基因组关联分析研究（GWAS），该研究首次使用单核苷酸多态性（SNP）计算AD患者精神分裂症的遗传可能性。这项最新的GWAS研究也使AD的基因风险与精神病症状之间的关系更加清晰。AD伴随的精神病具有复杂的特征，其遗传学反映了其他精神疾病的特征，即仅仅是普通的SNP可能只能解释一小部分的变异。

表1 AD患者精神病的基因组相关因素

 神经影像学研究表明AD中的精神疾病与大脑的几个区域有关（图1），神经生理学研究与神经影像学的证据一直，表明AD精神病患者存在额叶功能障碍。许多尸检研究发现，AD患者的精神病症状与神经原纤维缠结的病理特征和过度磷酸化tau增加有关。其他几项研究表明，tau过度磷酸化与女性精神病有关，但与男性无关，这与之前脑脊液分析和神经影像学的发现以及女性精神病风险高于男性的临床报告一致。Tau蛋白病理学改变是精神病产生的原因还是与其他病理过程相关尚不清楚，使用PET对tau蛋白进行纵向分析可能会更好地理解各症状的发生顺序。

图1 AD病理相关大脑区域

3、治疗和干预手段

一般来说，非药物治疗方法被认为是药物治疗前的首选方法，第一步包括基于疾病检测结果的护理，随后制定治疗和干预计划，以预防和应对异常的行为改变，然后根据需要对治疗和干预计划进行评估和修改。一些正式的干预方法也包括药物清理或审查、寻找行为改变的可逆原因以及实施非药物干预的原则。常规的抗精神病药物，也用于治疗AD和其他类型精神疾病，虽然有适度的疗效，但存在大量的不良反应和死亡风险。此外一些新型治疗药物也正在开发，FDA批准了pimavanserin用于治疗PD引起的精神疾病。

综上，在过去的十年中，对痴呆症患者的精神疾病和其他NPS的临床评估和管理方面已经达到了几个重要的里程碑。这些里程碑包括认识到与抗精神病药物相关的实质性风险，从而减少处方药物；更多地关注非药物干预；探索优化现有药物的策略，如阿立哌唑、利培酮、阿米舒必利和艾司西酞普兰，以实现更安全的精确治疗以及发布新的共识定义和标准，更好地反映痴呆症在临床前和前驱阶段之前出现的精神疾病。

然而，这些措施受到以下因素的限制：缺乏许可的药物治疗、相对稀少的药物开发渠道、尽管存在风险但仍持续使用抗精神病药物，以及缺乏针对精神病的任何特定非药物干预等。AD精神病仍然是一个重要的公共卫生问题，在个人层面严重影响着痴呆症患者及其护理者的生活。然而，正如本文所强调的，我们正在取得进展，下一步的研究应提供更完善和有针对性的方法来管理这种综合征。

参考文献

Ismail Z, Creese B, Aarsland D, Kales HC, Lyketsos CG, Sweet RA, Ballard C. Psychosis in Alzheimer disease - mechanisms, genetics and therapeutic opportunities. Nat Rev Neurol. 2022 Jan 4. doi: 10.1038/s41582-021-00597-3. Epub ahead of print. PMID: 34983978.

编译作者:  原代美少女 (Brainnews创作团队) 

校审: 神经小子 (Brainnews编辑部)

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