Nature：新发现！单细胞测序绘制人脑血管图谱，可预测阿尔兹海默症发生风险
脑血管健康是脑健康的前提条件，脑血管功能障碍可导致残疾和/或死亡。然而，血脑屏障（BBB）几乎阻碍了所有脑部疾病的治疗，尤其是阿尔茨海默症（AD），所以大量的研究正试图找到BBB上的作用靶点以加强药物的脑内输送。
最近，Nature杂志上发表了一项研究，作者使用VINE-seq（血管分离和核提取测序）技术，获得了来自无认知障碍者（NCI）和AD患者的大脑血管中的143,793个单细胞的全基因组学，从分子水平对血管细胞进行分型，将之分为内皮细胞、壁细胞和成纤维细胞，随后又分析了它们在大脑分区分布的特点。
此外，文章还发现，某些亚型的血管细胞具有相对脆弱性，且有AD相关的转录组学特征。最后，通过原位免疫染色，作者确认许多AD相关的GWAS基因，在人类大脑血管细胞中都有表达。
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1.人脑血管中的细胞类型
使用VINE-seq技术处理了25个样本，并富集其中的血管细胞的细胞核进行测序：9个样本来自AD患者的海马组织，8个来自年龄和性别匹配的NCI患者的海马组织，还有8个来自正常人群（每组4个）的上额皮质组织样本。
共获得了143,793个单核转录组数据，并据此分出15种主要的细胞类型（图1b），包括所有已知的血管和血管周围的细胞类型：内皮细胞（动脉、毛细血管和静脉）、SMCs、周细胞、星形胶质细胞、巨噬细胞、T细胞以及血管周围和脑膜纤维细胞，并用血管细胞类型标志物进行了验证。
结果显示，与皮层细胞相比，海马来源的血管内皮细胞有更高的炎症水平（如更高水平的干扰素-γ（IFNγ）信号），这种炎症信号可能会抑制海马的神经发生，加速海马细胞丧失，为海马血管的脆弱性和功能障碍提供了可能的依据。
2.人血管内皮细胞（BECs）的基因型组织原则
比较人类和小鼠内皮细胞和周细胞的细胞核转录组，发现脑内皮细胞（BECs）和周细胞中有数百个物种富集的基因，一些血管溶质转运体（例如，由SLC6A12编码的γ-氨基丁酸（GABA）转运体）因物种而异，一些具有疾病和药理学意义的基因也有所不同。
3.BBB细胞的组织分型
通过数据分析，发现了更多的细胞亚型，其中有两个周细胞亚群：一个周细胞亚群富含小分子跨膜运输，命名为为T-pericytes（代表运输），而另一个亚群富含细胞外基质（ECM）组织的称为M-pericytes（代表基质）。
4.脑血管周围/脑膜成纤维细胞的分子特征
根据解剖位置，可以把组成BBB的成纤维细胞分为血管成纤维细胞、脑膜成纤维细胞。血管周围的成纤维细胞上，较多表达了ECM成分或其修饰剂或受体分子，而脑膜成纤维细胞上则是较多表达了与溶质运输相关的分子。
由于纤维化疤痕产生于富含胶原蛋白I（COL1）的ECM，因此人血管周围成纤维细胞是大脑中COL1的主要生产者，因此可能与脑损伤后的纤维化疤痕形成有关。
5.AD脑中，某些血管细胞亚型相对脆弱
通过比较AD患者和NCI人群中的细胞类型及其数量比例，作者发现，BEC和周细胞亚群的比例在这两群人中有明显差异。在对海马组织进行染色后，作者还发现，随着AD的发展，血管内胶原蛋白IV+Hoechst+的细胞数量明显减少。
6.一些AD GWAS基因在
人脑血管和血管周围细胞中有较高强度的表达
总 结
VINE-seq和随后的单细胞图谱数据，能够提供与AD发生风险相关的脑血管的细胞的更全面理解，有助于区分哪些血管转录紊乱与疾病的发生和驱动相关，并澄清它们与AD病理特征之间的联系，能帮助我们更好地研究AD相关的风险基因在疾病发生中的作用机制。
原文链接:
https://www.nature.com/articles/s41586-021-04369-3
参考文献
Yang, A.C., Vest, R.T., Kern, F. et al. A human brain vascular atlas reveals diverse mediators of Alzheimer’s risk. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04369-3
编译作者：Olivia Wang（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）