最新综述：褪黑激素对老年患者术后认知功能障碍影响的研究进展

术后认知功能障碍（Postoperative Cognitive Functions，POCD）是指麻醉和手术后出现的一种新的认知障碍，以术后人格、社交能力和认知能力受损为特征，持续数日、数月或数年。这是老年患者术后常见的中枢神经系统并发症。POCD 是神经炎症、氧化应激、神经递质或其受体功能障碍、昼夜节律紊乱、铁过载等多种过程导致的后遗症。目前防治POCD的药物有非甾体抗炎药（帕瑞昔布、对乙酰氨基酚、布洛芬）、麻醉相关药物（右美托咪定、依托咪酯、羟考酮）、乌司他丁、去铁胺、抗精神病药等。然而，目前仍缺乏安全有效的理想药物。

褪黑激素（MT）是大脑松果体分泌的激素之一，具有调节昼夜节律、抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用。研究表明，患有神经系统疾病的人褪黑激素水平较低。褪黑素可以防治阿尔茨海默病、帕金森病、自闭症、多发性硬化症、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症、中风、癫痫等多种神经系统疾病。POCD是老年患者术后常见的中枢神经系统并发症，其病理生理机制与阿尔茨海默病等神经退行性疾病相似。因此，发现褪黑激素的生理特性也能在POCD的防治中发挥重要作用。
最近的研究表明，MT可以在预防和治疗老年人POCD中发挥特殊作用。来自吉林大学中日协和医院的研究团队撰写综述，总结了近期的研究，并为临床防治老年POCD提供依据。

研究结果

1、褪黑素和昼夜节律

大手术后老年患者的睡眠和昼夜节律紊乱很常见。昼夜节律协调几乎所有生理功能，并与许多疾病的发展有关。基础研究发现，异氟醚麻醉后小鼠体内时钟基因表达期和高峰时间提前或延迟，小鼠昼夜节律紊乱和空间记忆能力下降。然而，在麻醉前连续7天用 10 mg/kg 褪黑激素预处理小鼠，可以恢复异氟醚诱导的时钟基因表达去同步化，改善老年小鼠昼夜节律紊乱和空间记忆障碍。
许多临床研究也表明，术前应用褪黑激素可以恢复正常的昼夜节律，改善睡眠质量，降低老年患者POCD的发生率。用褪黑激素治疗的动物模型和临床受试者都表现出更好的认知表现。然而，由于随访时间短，大多数临床试验存在局限性，并且仅将 MMSE评分作为POCD的诊断标准。目前临床试验较少，实验设计异质性也较高，需要更完善的临床试验来证明褪黑激素可以通过恢复昼夜节律来防治POCD。
表1 褪黑素预防和治疗术后认知功能障碍的实验总结

2、褪黑素和胆碱能系统

目前研究发现，认知功能障碍与神经递质或受体功能障碍有关。胆碱能系统功能下降，多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸等其他神经递质的调节紊乱，会导致POCD。实验证明，麻醉降低了海马胆碱乙酰转移酶（ChAT）的表达，增加Aβ产生，导致胆碱能功能障碍，但在小鼠麻醉前给予10mg/kg褪黑激素7天，可以抑制Aβ的产生，增加ChAT的表达，保护胆碱能系统的功能，减少神经退行性疾病的发生。
另一项研究表明褪黑激素治疗增加了中隔和海马区 ChAT、CHT、VAChT 和 M1R 的免疫反应性和蛋白质水平，并改善了空间学习和记忆。这些研究表明，褪黑激素通过恢复胆碱能系统的功能来改善各种疾病模型中的认知功能障碍。

3、褪黑素和神经保护

BDNF在促进新记忆的合成和巩固方面起着至关重要的作用，神经炎症和氧化应激也会降低脑源性神经营养因子（BDNF）的水平，导致记忆障碍和认知功能障碍。
研究已发现褪黑激素可通过减少线粒体活性氧的产生、增加线粒体膜电位 (MMP) 和线粒体ATP水平、上调 PKA、CREB 和 BDNF 的表达水平来减轻线粒体功能障碍信号失活，减少神经元凋亡和突触功能障碍，从而改善异丙酚引起的认知功能障碍。

综上，在实验动物模型中，褪黑激素已被证明在神经保护和改善认知过程方面非常有效。但是，实验中涉及的褪黑激素的剂量各不相同，高剂量的褪黑激素在低剂量时也有效果。因此，需要仔细设计临床研究来探索褪黑激素的神经保护作用机制及其剂量选择。

参考文献

Wei Y, Zhang C, Wang D, Wang C, Sun L and Chen P (2022) Progress in Research on the Effect of Melatonin on Postoperative Cognitive Dysfunction in Older

Patients. Front. Aging Neurosci. 14:782358. doi: 10.3389/fnagi.2022.782358

编译作者:  原代美少女 (Brainnews创作团队) 

校审: Simon (Brainnews编辑部)

点击上方名片关注我们

感谢支持！欢迎分享、投稿转载！

- END -

课程推荐