Mol Psychiatry：精神分裂症治疗新途径——研究发现小鼠模型脑中的蛋白质糖基化
基因组研究表明，SLC39A8中的一个错义突变（A391T）和精神分裂症相关。A391T的携带者降低了血清锰，改变了血浆糖基化水平。然而，这个突变究竟是如何从分子层面影响大脑的仍是未解之谜。
使用A391T的敲入小鼠模型，哈佛医学院的Robert G. Mealer团队于2022年3月在Molecular Psychiatry杂志上发表了他们的成果“The schizophrenia-associated variant in SLC39A8alters protein glycosylation in the mouse brain”。
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A391T以区域特异性方式
改变雄性小鼠大脑的N-糖基化
通过分析A391T 对雄性和雌性成年小鼠四个独立脑区（额叶皮层、海马、纹状体和小脑）中N-聚糖相对丰度的影响，作者发现A391T突变引起N-糖基化呈现双向和区域特异性变化，并对雄鼠有着更大的影响。
与对照组相比，变异雄鼠的皮质中高甘露糖N-聚糖显著减少。变异鼠的皮质中，含有岩藻糖、半乳糖和唾液酸的N-聚糖的相对丰度则增加了（图1）。
图1.A391T 以区域依赖性方式改变脑N-聚糖
A391T皮质中
N-聚糖的总浓度降低
利用其开发的一种基于荧光连接体F-MAPA定量N-聚糖的新方法，作者发现变异小鼠皮层中N-聚糖绝对浓度的降低（图2）。同时，他们发现变异鼠皮质中唾液酸的含量（存在于糖蛋白中）在减少，而在其小脑中的含量却在增加（图1D），表明唾液酸浓度的差异是特定于N-聚糖的。
基因表达的差异不能解释
A391T皮层的糖基化变化
作者使用RNAseq来确定基因表达的变化是否导致A391T皮质和小脑中观察到的糖基化差异。通过RNAseq，约14,000个转录本中，对照组和变异组的皮层（图2A）和小脑（图2B）之间检测到基因表达的差异。每种基因型内皮层和小脑之间的比较（图2C，D）显示几乎相同的区域表达模式，且与已知的区域差异一致。
图2. RNAseq 分析确定了 A391T 小鼠皮层和小脑中最小的基因表达变化
A391T皮质中的
N-糖蛋白水平发生改变
上述组学和RNAseq数据表明，A391T小鼠中糖基转移酶的酶活性发生了变化。然而，这并没有提供关于改变的目标蛋白糖基化或糖蛋白丰度的信息，而它们可能会受到广泛或目标特异性的影响。
利用蛋白质特异性水平的定量数据，五个对照样本中观察到几乎均匀的N-糖蛋白水平，在变异小鼠的5个样本中的4个中显示出类似的模式，其中一个样本作为异常值出现。
重复基因分型证实纯合突变状态和性别都是准确的，样本被纳入后续分析。在210种N-糖蛋白中，66种在变异皮质中具有显著的不同水平，调整p值和倍数变化(FC)后，其中41种减少，25种增加（图3A）。
图3.A391T 小鼠皮层改变了源自所有细胞类型的三分之一糖蛋白的 N-糖基化
差异性N-糖基化蛋白富含独特的
细胞成分和起源细胞簇
（包括精神分裂症有关的糖蛋白）
为了进一步了解A391T皮质的分子变化，作者使用FUMA GENE2FUNC平台分析了一系列具有差异的N-糖基化蛋白。A391T皮质中减少的N-糖蛋白显示出质膜的几种成分和参与离子转运基因的独特富集，而A391T皮质中增加的N-糖蛋白则包含ER和高尔基网络的多个成分。
这些发现表明A391T变体对同一组织内单个蛋白质的糖基化具有不同的影响。来自小鼠额叶皮层的单细胞表达数据表明，差异的糖基化蛋白在在所有亚型中均有表达。
同时他们也发现了起源细胞簇的几个差异：包括中间神经元和神经元中糖蛋白水平降低的富集，以及内皮细胞中糖蛋白水平升高的富集，而大多数小胶质细胞糖蛋白没有变化（图3B）。
基于这些数据，作者提出：SLC39A8充当大脑中Mn运动的看门人，A391T 变体损害其在内皮细胞中的功能，从而导致整个大脑和细胞类型的糖基化变化（图3C）。
结 论
本项研究提出SLC39A8精神分裂症风险等位基因改变了大脑中的糖基化，并在已知的遗传风险和疾病途径之间提供了几个连接节点。由SLC39A8的严重功能减退等位基因引起的糖基化孟德尔疾病，应补充糖基化前体和锰进行治疗。
虽然A391T变体可能对SLC39A8功能的影响要小得多，但在大脑发育的关键时期补充类似因子可能会降低携带者神经精神疾病的风险，并且在精神分裂症中，更广泛地靶向糖基化治疗可能代表治疗的新途径。
参考文献
Mealer RG, Williams SE, Noel M, Yang B, D'Souza AK, Nakata T, Graham DB, Creasey EA, Cetinbas M, Sadreyev RI, Scolnick EM, Woo CM, Smoller JW, Xavier RJ, Cummings RD. The schizophrenia-associated variant in SLC39A8 alters protein glycosylation in the mouse brain. Mol Psychiatry. 2022 Mar 8. doi: 10.1038/s41380-022-01490-1. Epub ahead of print. PMID: 35260802.
编译作者：ayden（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）