Nat Rev Neurol：帕金森病多巴胺能变性的多模式脑和视网膜成像

帕金森病(Parkinson disease, PD)是大脑多巴胺能神经退行性变的进行性疾病。目前认为黑质多巴胺能变性是PD基本病理特征，所以检测该区域早期阶段变化是成像生物标记物开发关键。近期，发表在《Nat Rev Neurol》题为“Multimodal brain and retinal imaging of dopaminergic degeneration in Parkinson disease”的文章，发现高级MRI可将黑质病理变化通过扩散、铁敏感性和神经黑色素敏感性序列显示，视网膜光学相干断层扫描(OCT)显示进行性中央凹旁变薄和中央凹无血管区重塑。提出将非侵入性黑质和视网膜成像技术结合应用可为PD早期诊断和预测提供潜在生物标志物。

研究结果

1. PD黑质病理学

PD患者的黑质病理主要表现腹外侧层和尾侧层SNc神经元丢失。病理特征表现为，黑质中铁积累增加，色素神经元数量减少，细胞外神经黑色素水平增加，酪氨酸羟化酶阴性的黑色素化SNc神经元细胞核内有Marinesco小体。α-突触核蛋白染色揭示各种形式的Lewy病理。此外，通过扩散磁共振成像在体素水平量化皮质下结构的微观结构变化，发现PD患者多巴胺能变性(图1)。

图1：PD患者黑质显微结构变化的影像学研究

2. 铁和神经黑色素敏感成像

黑质中铁蓄积与铁蛋白水平增加有关，铁敏感MRI可反映黑质中铁变化。在前驱PD个体中，黑质中的铁随着疾病进展沉积不断增加。大脑黑质小体1(N1)最早、最明确参与PD，所以用背外侧黑质高信号(DNH)作为黑质小体丢失标志物的成像技术助于PD早期诊断。此外，评估SNc和蓝斑中的神经黑色素强度是有前途的成像工具，尽管需要在前驱和早期PD群体中对神经黑色素敏感的MRI进行稳健的纵向和多平台研究以测试其诊断的有效性。

3. 多模式MRI和DAT成像

研究发现多模式MRI获得的变量可提高铁敏感和神经黑色素敏感成像在PD中诊断价值，DAT成像是唯一经验证的监测前驱和早期PD疾病进展的成像工具。分析PD患者腹侧SNc神经黑色素对比度降低比背侧SNc严重，SNc神经黑色素和DAT存在左右不对称。临床偏侧性差异支持纹状体DAT与轴突损伤程度有关。在多中心纵向研究中，提出PD中纹状体DAT水平下降比神经黑色素丢失早，但铁水平增加不总与黑质病理过程相关。结合黑质MRI和多巴胺能成像多模式方法需在前瞻性队列中测试，以确定MRI标记物在检测前驱PD和预测后续疾病转化的有效性。

4. PD视网膜功能障碍与病理

研究发现多巴胺能影响RGC活性，PD患者死后视网膜组织中多巴胺水平下降且不同类型多巴胺受体参与视网膜对比度调节。在健康个体中，α-突触核蛋白(p-αSC)在视网膜色素上皮(RPE)和神经视网膜细胞中大量表达，PD患者死后视网膜组织样本中异常磷酸化p-αSC聚集，所以视网膜α网突触核细胞病变可能助于研究PD的神经病理机制和反映大脑病理以及PD相关的视网膜变性(图2)。

图2：PD视网膜病变可视化研究

5. 视网膜光学相干断层扫描

在纵向研究中，用OCT评估PD患者毛细血管周围视网膜神经纤维层(pRNFL)厚度，发现早期PD患者pRNFL和视网膜内层变薄。另外，路易体病患者的黄斑区变薄影响中央凹旁GCIPL，而PD患者的视神经改变与GCIPL变薄相关，GCIPL萎缩意味PD临床亚型预后不良。同时，RGC释放血管内皮生长因子(VEGF)促进自身存活和血管生成，发现PD患者中VEGF表达增加和中央凹无血管区的重塑。此外，当前和未来视网膜成像技术可增强对PD发病机制理解，揭示视网膜和中枢神经系统病理间的复杂相互作用(图3)。

图3：视网膜OCT图像采集与分析

综上，用扩散、铁敏感和神经黑色素敏感序列的高级MRI可检测PD患者大脑微观结构改变。N1和黑色素体积的减少可能是前驱和早期PD的标志，如黑色素体积在内的多模式MRI分析可提高诊断准确性。MRI和DAT成像的多模态分析表明，纹状体DAT变化比黑质MRI变化更早出现，且DAT成像在诊断性能优于黑质MRI。视网膜OCT可观察PD患者内部视网膜的结构变化，如前驱和早期PD患者的中心凹旁变薄，PD的中心凹旁变薄与黑质纹状体多巴胺能减少相关。

参考文献

Lee JY, Martin-Bastida A, Murueta-Goyena A, Gabilondo I, Cuenca N, Piccini P, Jeon B. Multimodal brain and retinal imaging of dopaminergic degeneration in Parkinson disease. Nat Rev Neurol. 2022 Feb 17. doi: 10.1038/s41582-022-00618-9. Epub ahead of print. PMID: 35177849.

编译作者: 臻至秦 (Brainnews创作团队) 

校审: 胖兔子可可(Brainnews编辑部)

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