2022NRR 阿尔茨海默病综述汇编

阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，病因迄今未明。从机制研究，到检查、诊断、治疗以及预后，为神经科学领域专家提供了广泛的研究方向。NRR杂志主要关注神经退行性疾病领域中的干预措施，进而可以带来保护或修复作用，以下为您带来2022年迄今为止NRR发表的经典阿尔茨海默病综述文章，以期大家共同探讨。

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1. Presenilin mutations and their impact on neuronal differentiation in Alzheimer’s disease

Presenilin

突变及其对阿尔茨海默病神经元分化的影响

Mercedes A. Hernández-Sapiéns, Edwin E. Reza-Zaldívar, Ana L. Márquez-Aguirre, Ulises Gómez-Pinedo, Jorge Matias-Guiu, Ricardo R. Cevallos, Juan C. Mateos-Díaz, Víctor J. Sánchez-González, Alejandro A. Canales-Aguirre

摘要：

Presenilin基因（PSEN1和PSEN2）是早发性家族性阿尔茨海默病的主要致病基因，含有约300个致病突变，占侵袭性疾病相关的所有突变约90%。Presenilin 1是γ-分泌酶复合物的催化核心，对多种跨膜蛋白进行膜内蛋白水解切除，如淀粉样前体蛋白、Notch-1、N-和E-钙粘蛋白、LRP、Syndecan、Delta、Jagged、CD44、ErbB4和Nectin1a。PSEN1在神经祖细胞维持中起重要作用，神经发生，突起生长，突触功能，神经元功能，髓鞘形成和可塑性。一些研究表明PSEN1突变对发育产生不利影响，因为其中一些突变会导致非常早的阿尔茨海默病（最具攻击性的年龄在30岁之前）；许多报告试图阐明PSEN1突变对神经元分化的作用。许多患者已经确定家族性阿尔茨海默病连锁突变主要与γ-分泌酶复合体的功能失调机制有关。

来自墨西哥哈利斯科州技术与设计研究与援助中心的Alejandro A. Canales-Aguirre团队认为Presenilin 1/γ-分泌酶突变引起的不平衡可能导致信号异常、突触功能障碍、记忆障碍和Aβ42/Aβ40比值增加，从而导致阿尔茨海默病发病初期的神经退行性变，强调了阿尔茨海默病诱导的多能干细胞模型在分析PSEN1突变在阿尔茨海默病发病早期神经元分化损伤中的重要性。因此，研究携带家族性阿尔茨海默病致病基因PSEN突变的人神经细胞膜内蛋白水解及其随后的细胞过程，可以为全面了解这些突变如何导致阿尔茨海默病以及如何设计新的治疗策略提供重要线索。

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2. Pathological mechanisms and therapeutic strategies for Alzheimer’s disease

阿尔茨海默氏病的病理机制和治疗策略

Yaojun Ju, Kin Yip Tam

摘要：    

阿尔茨海默病是一种复杂的神经退行性疾病，是多种因素综合作用的结果。在许多病理途径中，突触功能障碍，如突触丢失和突触可塑性缺陷，被认为与认知能力下降密切相关。各种神经递质的缺乏导致了阿尔茨海默病的各种神经退行性症状，如认知功能减退的胆碱能和谷氨酸能缺陷，突触可塑性缺陷和癫痫样症状的兴奋性和抑制性神经递质稳态失调，神经精神症状的单胺类神经传递。淀粉样级联假说是解释阿尔茨海默病发病机制的最流行的病理学理论，引起了广泛的关注。遗传和病理学证据支持淀粉样β在阿尔茨海默病病理中的主导作用。由微管相关蛋白tau组成的神经纤维缠结是阿尔茨海默病脑的另一重要组织病理学特征。tau毒性的级联效应可导致脑内神经元损伤、神经炎症和氧化应激。衰老是神经退行性疾病的主要危险因素，与炎症、氧化应激、代谢降低、内分泌不足和器官衰竭有关。这些与年龄有关的危险因素也被证明是导致老年痴呆症的一些危险因素。在阿尔茨海默病的药物开发中，许多良好的治疗策略已经在临床评估中被研究。阿尔茨海默病复杂的发病机制和各种病理因素的相互作用，需要多种治疗功能的全能疗法。多靶点治疗作为阿尔茨海默病治疗的一种新兴策略将受到重视。

来自中国澳门大学的Kin Yip Tam团队认为阿尔茨海默病复杂的发病机制和多种因素的相互作用，需要有多种治疗功能的全能疗法。多靶点策略已经在临床和临床试验中得到应用。一种胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐）与美金刚的联合使用是第五种治疗中重度阿尔茨海默病的处方。Blarcamesine是一种多功能药物，作为sigma-1和毒蕈碱双激动剂及GSK-3β抑制剂。目前，13种多靶向药物和22项临床试验正在进行，包括6种3期药物、6种2期药物和1种1期临床研究药物。在这些疗法中，ANAVEX2-73通过调节sigma-1受体、毒蕈碱受体和GSK-3β来调节突触功能障碍、胆碱能神经传递和tau病。许多治疗靶点在多种病理途径中发挥作用。通过多种作用机制对这些靶点进行治疗性调节可能有益于阿尔茨海默病的治疗。在神经退行性疾病模型中，除了代谢功能外，还观察到GLP-1R激动剂调节神经炎症和神经血管功能。此外，sigma-1受体和GSK-3β被视为多功能治疗靶点。这些具有多种作用机制的治疗靶点在多靶点阿尔茨海默病药物开发中具有巨大的潜力。考虑到阿尔茨海默病病理学的复杂性，设计具有多靶点潜能的多功能药物有望在阿尔茨海默病治疗领域取得突破性进展。不同病理学和多靶点治疗的临床前研究可能为未来的临床研究提供一个先导化合物库。克服阿尔茨海默病尚无捷径，但多功能药物可能给阿尔茨海默病治疗带来希望。

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3. Potential neuroprotection by Dendrobium nobile Lindl alkaloid in Alzheimer's disease models

石斛碱对阿尔茨海默病的神经保护

Dai-Di Li, Chang-Qing Zheng, Feng Zhang, Jing-Shan Shi

摘要：

阿尔茨海默病是一种常见的神经退行性疾病，近年来患病率的急剧增加。目前的阿尔茨海默病临床治疗方法只能暂时缓解症状，但不能阻止认知能力的下降，因此迫切需要寻求安全有效的疗法。金钗石斛碱是金钗石斛的主要活性成分，传统中医证明金钗石斛碱能抗衰老，延长寿命和调节免疫功能。

遵义医科大学李戴弟所在课题组进行的一项综述主要总结了金钗石斛碱对阿尔茨海默病神经保护的多种潜在作用机制，以期为金钗石斛碱治疗阿尔茨海默病提供依据。研究结果显示，目前金钗石斛碱的神经保护作用仍局限在动物疾病模型研究中，临床研究尚未有效开展。金钗石斛碱能改善阿尔茨海默病动物模型的认知功能障碍，其神经保护机制可能与减少细胞外淀粉样斑块的产生，调节Tau蛋白的过度磷酸化，抑制神经炎症和神经元凋亡，激活自噬以及促进神经元再生密切相关。

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4. Liposome based drug delivery as a potential treatment option for Alzheimer's disease

基于脂质体的药物递送作为阿尔茨海默病的潜在治疗选择

Carely Hernandez, Surabhi Shukla

摘要：

氧化损伤是包括阿尔茨海默病在内的神经元疾病的标志，有证据表明抗氧化剂可以防止β淀粉样蛋白中毒。姜黄素是姜黄根的根茎提取物，用作营养补充剂。由于其抗氧化特性，姜黄素在药理学上已显示出抗菌、抗癌、抗真菌、抗炎和抗阿尔茨海默病的特性。然而，由于姜黄素的溶解度低、循环系统不稳定性和快速代谢，直接在全身给药中的治疗可用性有限。前期研究表明，将姜黄素装入脂质体可提高姜黄素的稳定性并提高其溶解度。姜黄素靶向 Aβ 并减少淀粉样蛋白斑块的形成，从而降低淀粉样蛋白相关的毒性。载有载脂蛋白 E2 的脂质体已显示通过基因适应对阿尔茨海默病具有治疗益处。加载到靶脑组织的载脂蛋白E2在阿尔茨海默病中显示出治疗益处。所使用的模型是在体外使用小鼠阿尔茨海默病大脑给药的全身脂质体包裹治疗基因。静脉注射表面改性（转铁蛋白-渗透蛋白）脂质体的结果可有效递送治疗剂通过血脑屏障。小鼠大脑的载脂蛋白E水平升高，显示出对阿尔茨海默病的潜在治疗作用。鼻内装载 H102 肽的脂质体被研究作为阿尔茨海默病的潜在治疗选择。H102 与脂质体的结合具有靶向血脑屏障和 Aβ42 靶向的双重功能。与对照组相比，负载H102的脂质体的阿尔茨海默病小鼠模型的空间学习和记忆得到改善。许多脂质体制剂正在美国进行临床试验，用于癌症治疗、真菌感染、获得性免疫缺陷综合征中的卡波西肉瘤。不幸的是，临床实践中用于大脑特异性药物递送的脂质体配方有限。

来自美国拉金大学药学院的Surabhi Shukla团队认为，阿尔茨海默病与痴呆症和记忆力、思维和社交技能的逐渐衰退有关；最终导致个人无法再独立进行日常活动。目前市场上可用的药物可以暂时缓解症状，但不能成功减缓阿尔茨海默病的进展。由于药物递送至血脑屏障的困难，治疗和治愈受到限制。脂质体已成为一种可行的药物递送剂，用于运输不能穿过血脑屏障的药物。脂质体被用作纳米颗粒药物递送的组成部分；它们具有携带亲脂性和亲水性治疗剂穿过血脑屏障进入脑细胞的能力。基于脂质体的药物递送治疗神经退行性疾病这个想法是将药物封装在适当设计的脂质体中以产生治疗反应。脂质体被设计为靶向特定的患病部分，并且正在研究脂质体的几种表面修饰，以创造治疗阿尔茨海默病的临床途径。尽管脂质体面临许多挑战，但用于治疗阿尔茨海默病的基于脂质体的药物递送仍然显示出减缓阿尔茨海默病发病机制进展的有希望和潜在的治疗选择。脂质体和修饰的变化允许特定靶向穿过血脑屏障并到达大脑中的目标区域。未来的研究预计将朝着开发多功能脂质体的方向发展，该脂质体可以针对脑病理学的多个方面。还需要进一步的策略和研究来安全管理脂质体药物递送系统。

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5. Phosphorylated tau as a toxic agent in synaptic mitochondria: implications in aging and Alzheimer’s disease

磷酸化tau作为突触线粒体中的毒剂：对衰老和阿尔茨海默病的影响

Angie K. Torres, Bastián I. Rivera, Catalina M. Polanco, Claudia Jara, Cheril Tapia-Rojas

摘要：

在正常衰老过程中，机体的所有生理功能都会下降。受影响最严重的器官之一是大脑，其中的神经元失去了适当的突触功能，导致认知障碍。衰老是发生神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的主要风险因素之一。衰老和神经退行性疾病中突触功能障碍的主要负责因素之一是形成聚集体的异常蛋白质的积累。研究最多的脑聚集体是由 Aβ 肽形成的老年斑；然而，由磷酸化 tau 蛋白形成的聚集体由于其毒性在过去几年中获得了相关性。据报道，随着年龄的增长，神经元会出现严重的线粒体功能障碍，5'-三磷酸腺苷生成减少、线粒体膜电位丧失、氧化还原失衡、线粒体自噬受损和钙缓冲能力丧失。有趣的是，异常的 tau 蛋白与几种线粒体蛋白相互作用，表明它可能导致线粒体功能障碍。然而，tau 介导的线粒体功能障碍是间接发生还是直接发生仍然未知。

来自智利圣塞瓦斯蒂安大学Cheril Tapia-Rojas的实验室最近一项研究表明，在正常衰老过程中，Ser396/404（称为 PHF-1）上的磷酸化 tau（通常与病理学相关的表位）在线粒体内积累。这种积累优先发生在突触线粒体中，这表明它可能导致老年人出现突触衰竭和认知障碍。线粒体内的磷酸化 tau PHF-1 可以被认为是预防或减轻与年龄相关的认知障碍的潜在治疗靶点。

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6. Amyloid-beta peptide and tau protein crosstalk in Alzheimer’s disease

阿尔茨海默病中的 Aβ 肽和 tau 蛋白串扰

Alejandro R. Roda, Gabriel Serra-Mir, Laia Montoliu-Gaya, Lidia Tiessler, Sandra Villegas

摘要：

目前，人们普遍认为 Aβ是阿尔茨海默病的“触发器”，tau是驱动阿尔茨海默病的“子弹”。尽管 tau 负荷比 Aβ负荷更与认知衰退相关，但最近有报道称Aβ和tau的存在对于阿尔茨海默病的临床前阶段的记忆衰退是必要的。然而，阿尔茨海默病中Aβ和tau相互作用背后的机制仍然难以捉摸。最近的数据支持Aβ和tau之间存在双向相互作用的假设。几年前，已经证明将Aβ添加到人类细胞中会以成对的螺旋丝状形式诱导tau聚集。有趣的是，细胞模型表明APP和PSEN1的过度表达不仅会增加Aβ，还会增加 tau 聚集。在动物模型中也发现了Aβ和tau之间的关系，如在过表达Aβ的APPPS1 转基因小鼠中也显示tau 水平增加。此外，tau能够促进Aβ聚集，因为APPPS1转基因小鼠中的 tau 缺失改善了Aβ 沉积；而添加人tau增加了斑块大小，支持了Aβ和tau之间存在双向相互作用的假设。然而，阿尔茨海默病的APPPS1小鼠模型不会产生神经原纤维缠结，其他 APP 和/或 PS1 模型也不会。唯一产生神经原纤维缠结的小鼠模型是三重转基因小鼠模型（3xTg-AD；PS1M146V、APPSwe、tauP301L），这是因为在家族性额颞叶痴呆中发现三个转基因之一是突变的MAPT（tauP301L）。有趣的是，细胞密度与谷氨酸能神经元细胞内Aβ负荷有很强的相关性。最新研究表明，在疾病的最晚期阶段，已经证明Aβ免疫疗法不仅可以降低Aβ负担，而且还会影响小鼠模型中的tau负荷。

来自西班牙巴塞罗那自治大学的Sandra Villegas团队认为，减少 tau 聚集或降低 tau 水平的治疗方法正在开发中，但不如A β先进。一种治疗阿尔茨海默病或其他tau蛋白病理的新治疗方法是使用反义RNA干扰MAPT mRNA的表达。在神经母细胞瘤细胞培养物中，通过外显子跳跃诱导 tau mRNA 的框外缺失，tau 水平降低高达 80%。在人脑中发现了六种 tau 异构体，并且 R3（不包括外显子 10）和 R4 异构体（包括外显子 10）之间的比例在多种疾病中受损，例如皮质基底节变性、银屑病颗粒疾病、和皮克氏病等。尽管在阿尔茨海默病中情况并非如此，但值得一提的是反义寡核苷酸控制外显子 10 跳跃的能力及其治疗潜力。从这个意义上说，旨在治疗寡核苷酸 NIO752（诺华）的 I 期临床试验正在启动（NCT04539041）。在治疗阿尔茨海默病的特定情况下，正在I/II 阶段测试IONIS MAPTRx 寡核苷酸以降低 tau mRNA。另一种方法是抑制 tau 聚集，该方法正在一项 III 期临床试验中进行测试。关于提高 tau 清除率，必须考虑到 tau 寡聚体可以以多种状态存在，包括高度磷酸化的形式，它可以是可溶的和不可溶的。此外，它们是六种同工型这一事实使最佳目标的选择变得复杂。总之，Aβ 和 tau 之间双向相互作用的证据更好地解释了淀粉样蛋白级联假说，目前已得到双通路假说的补充。抗Aβ和抗 tau 联合疗法将在不久的将来进行测试，因为Aβ免疫疗法非常先进，并且 tau 免疫疗法正在路上。此外，确定Aβ1-40、Aβ1-42和tau纤维的三维结构可能有助于设计新的治疗分子。因此，我们正在寻找治愈这种毁灭性疾病的方法。

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