Mol Psychiatry系统综述：阿尔茨海默病中MicroRNAs的差异表达

Mol Psychiatry：Differential expression of MicroRNAs in Alzheimer’s disease a systematic review and meta-analysis

阿尔茨海默病 (AD) 是最常见的神经退行性疾病，也是导致痴呆的主要原因，会给老龄化人口带来巨大的社会经济成本，但其病因仍知之甚少。先前的研究报告了淀粉样蛋白β(Aβ) 和过度磷酸化的tau作为疾病病理生理学中的关键蛋白。然而，针对Aβ的多中心临床试验尚未成功，抗tau治疗的结果仍不清楚。

非编码RNA (non coding RNA, ncRNA)是协调基因表达的重要调节因子。越来越多的证据表明，各种调节性ncRNA，例如长链非编码RNA (lncRNA)和microRNA (miRNA)，在神经元分化和突触可塑性等神经退行性疾病的发生和发展中发挥着重要作用。MiRNA通过转录后机制参与基因的负向表达调控，并参与神经发生和神经细胞凋亡等神经病理机制。

2022年3月9日，韩国延世大学医学院的Sojung Yoon与伦敦国王学院的Paolo Fusar-Poli课题组在Molecular Psychiatry上发表了题为“Differential expression of MicroRNAs in Alzheimer’s disease a systematic review and meta-analysis”的综述文章，该研究对AD和轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）患者与健康对照（Health Control, HC）患者的大脑、血液或脑脊液（CSF）中miRNA的表达进行了系统回顾和meta分析，旨在确定可用作强大的诊断工具和开发基于miRNA药物的目标miRNA分子。

研究结果

作者简要总结了本文的数据筛选情况，结果表明共有2744篇相关的文章，通过对文章进行筛选，共有61项原创性研究符合纳入标准，并被用于meta分析。

1. 随机效应meta分析和miRNA的重要功能

首先，作者对各类样本中的不同miRNA分别进行分析。在血液样本中具有显着差异表达的19种miRNA中，仅通过PCR分析了5种。血液中有一种lncRNA，名称是BACE1-AS，但表达差异不显着。在脑组织样本的8个具有显着差异表达的miRNA中，miR-2476和miR-1386仅来自测序数据。在CSF中检测到291个miRNA，有29个显著结果。在meta分析中，61个（14.35％）miRNA的表达具有显着差异（p值<0.05），其中5个来自MCI（100％）患者，其余56个来自轻度认知障碍的AD（MCI-AD）(13.18%)患者。P值小于0.001的miRNA与MCI相关的有5个，与AD相关的有8个（1.90%）。（图 1）。

图1：用于随机效应meta分析和 miRNA 重要功能的森林图

2. miRNA示意图及其在阿尔茨海默病中的发病机制

接着作者对血液、脑组织、以及脑脊液中检测到的miRNA进行分析。图2a总结了AD发病机制的Aβ和tau假说，表明泛素蛋白酶体系统（Ubiquitin-proteasome system，UPS）通路和小胶质细胞参与Aβ清除和神经炎症。图2b总结了大脑组织中检测到的miRNA，顶部显示Aβ肽聚集导致淀粉样斑块的形成，左下角显示tau过度磷酸化导致有毒的神经原纤维缠结，右下角显示miRNA调节细胞凋亡和自噬，从而引起神经炎症和神经退行性变。图2c总结了在CSF中检测到miRNA，表明神经元功能障碍和死亡、神经炎症与AD有关。

图2：miRNA示意图及其在阿尔茨海默病中的发病机制。

3. 功能富集分析结果

最后作者通过对145个选定的miRNA进行GO富集分析，确定了几个显著富集的途径（脑脊液和脑组织的60个miRNAs，血液中的33个miRNAs）。从各种组织来源的miRNA来看，KEGG富集通路中免疫反应和炎症通路高度失调，表明这些反应是AD的主要致病通路。尽管这些途径在所有类型的组织都高度富集，特别是在血液样本中，下调的miRNAs与免疫反应和炎症途径表现出高度重叠（图3）。

图3：功能富集分析结果

综上所述，本研究对AD、MCI患者和HC的大脑、血液和脑脊液中miRNA的表达进行了全面的meta分析。作者鉴定了334种miRNAs，其中56种miRNAs在AD中与认知正常对照相比表现出显著的差异表达。在所有差异表达的miRNAs中，作者发现了10种新的miRNAs（脑中4种，脑脊液中6种）。另外作者阐明了许多与AD相关的功能富集途径，表明胆碱能、Aβ形成、tau过度磷酸化和炎症通路在AD的发病机制中起着至关重要的作用。

尽管相关领域的科学家进行了深入的研究，但miRNA及其在AD中的作用仍处于起步阶段。这些发现的意义之一是miRNA具有可以作为诊断和治疗靶点的潜力。由于AD仍然是全世界老年人的主要健康问题，miRNAs作为AD生物标志物的潜在价值可以从以下事实中看出，即miRNAs在神经系统疾病、衰老过程和神经炎症以及淀粉样蛋白和tau发病机制中发挥重要作用。因此还需要进一步研究miRNAs在AD发病机制中的作用。

参考文献

Yoon S, Kim SE, Ko Y, et al. Differential expression of MicroRNAs in Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis Mol Psychiatry. 2022;10.1038/s41380-022-01476-z. doi:10.1038/s41380-022-01476-z

编译作者:  随艺 (Brainnews创作团队) 

校审: 神经小子 (Brainnews编辑部)

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