Mol Psychiatry全面综述：早发型阿尔茨海默病的临床异质性剖析

早发型阿尔茨海默病(EOAD)是一种罕见但特别具有破坏性的AD类型。近日，来自美国加州大学Weill神经科学研究所的Jennifer S Yokoyama教授团队在《Molecular Psychiatry》杂志在线发表了题为“Dissecting the clinical heterogeneity of early-onset Alzheimer’s disease”的综述，对早发型阿尔茨海默病的多方面临床、分子和遗传基础的研究进展进行了总结描述。

在这篇综述中，作者描述了与EOAD相关的各种临床症状，包括典型的遗忘症表型以及影响视觉空间、语言、执行、行为和运动功能的非典型变异。同时，作者重点介绍了流体生物标记物研究的进展，并描述分子、结构和功能神经成像如何不仅可以用来提高EOAD诊断敏锐度，而且还可以增强对症状出现前几年(甚至几十年)发生的基本病理生物学变化的理解。此外，作者还讨论了EOAD的遗传变异，包括导致著名的孟德尔型EOAD的致病变异。

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研究结果

一、EOAD的临床和神经心理学特征

EOAD患者可能会出现各种临床体征和症状，这些症状与较不显著的记忆缺陷和较大的其他功能损害的可能性有关，包括语言、视觉空间、执行和运动功能以及行为调节障碍。这种临床异质性是EOAD患者误诊和延误诊断的部分原因。最常见的非遗忘症表型是皮质后萎缩(PCA)，其特征是空间和物体感知困难，以及Balint综合征、Gerstmann综合征、失读症等。AD患者也可出现皮质-基底综合征(CBS)，以运动和感觉症状(包括肢体僵硬、运动迟缓、肌张力障碍等)为特征。此外，孟德尔型 EOAD（mEOAD）与非认知性神经症状如肌阵挛、癫痫发作、痉挛性瘫痪和锥体外系体征的发生率较高相关。

图1：早发型阿尔茨海默病的患病率

二、流体生物标志物

过去几年，脑脊液和血浆中的p-tau蛋白作为潜在的AD生物标志物的分析取得了巨大的进展。特别是对血浆中181和217位残基磷酸化的tau的测量表明，这些tau蛋白在脑脊液和血浆中作为AD诊断和进展的候选生物标志物具有显著的准确性。最近的一项荟萃分析表明，脑脊液Aβ₄₂、t-tau和p-tau的变化在孟德尔型和非孟德尔型EOAD中总体上是一致的。然而EOAD的脑脊液Aβ₄₂显著低于LOAD，这与EOAD相对于LOAD更大的病理负担的概念一致。同时，另一项研究证明包括LvPPA和CBS在内的非典型临床症状的EOAD通常具有与遗忘型EOAD (一般的AD)相似的液体生物标志物变化。

三、EOAD中的分子成像

基于弥漫性皮质示踪剂结合的缺乏或存在，淀粉样蛋白-PET成像通常被解释为二分法(阴性或阳性)。多项研究表明，淀粉样蛋白-PET扫描是纤维状β-淀粉样变性病理的可靠标记物。与大多数神经成像方式不同，淀粉样蛋白-PET信号的区域分布通常是非信息性的--PET信号通常见于整个新皮质，临床表型之间几乎没有观察到的差异 (图2)。结合AD tau病理的放射性示踪剂在改善患者诊断、预后和临床试验设计方面显示出巨大的前景。淀粉样蛋白生物标记物阳性患者的大脑皮质中tau-PET升高，这使得AD患者与对照组或其他神经退行性疾病患者有很高的准确度。然而，需要进一步的研究来确定是否可以用PET扫描发现早期的tau病变。

图2. 具有LOAD和EOAD亚型的代表性病例的结构MRI、tau-PET和淀粉样蛋白-PET

四、结构和功能神经成像

大量证据表明 EOAD中存在更明显的整体皮质萎缩和内侧颞叶、枕叶、额叶和顶叶区域的局灶性皮质受累(图2)，多个相互连接的大脑网络的失调可能在形态差异中起到重要作用。来自功能神经成像研究的证据表明，遗忘性EOAD的独特解剖结构可能与DMN以外的额外大脑网络的破坏有关，包括那些与执行控制有关的网络。

神经成像与其他疾病生物标记物配对时其价值会增强，不仅可以阐明EOAD的病理生理机制，还可以为临床试验和患者护理提供有用的预后数据。例如纵向早期阿尔茨海默病研究(LEADS)，该研究正在积极收集临床、遗传、脑脊液和神经成像数据。使用这些数据进行分析，可能有助于理清EOAD临床异质性的复杂遗传和病理生理学基础。

五、EOAD的遗传学研究

APOE是LOAD的主要遗传风险因素，常见的ε4等位基因使杂合子AD的风险增加3倍，纯合子增加12倍。在EOAD患者中，ε4等位基因似乎对经典的遗忘性EOAD患者有特别的风险--具有不典型的、非遗忘性表现的患者不太可能是ε4携带者。ε4等位基因与内侧颞叶病变的相关性是遗忘性AD的特征，这可能解释了其与非典型EOAD的相关性较弱，非典型EOAD表现为内侧颞叶以外的临床症状特异性区域性萎缩模式。作者还重点介绍了MAPT、PRNP、GRN与临床EOAD的关联（图3），这些基因更为人所知的是它们在其他神经退行性疾病中的作用。

图3：阿尔茨海默病 tau 病理学可由不同的淀粉样蛋白和特定的MAPT变体诱导

综上，作者对EOAD的多方面临床、分子和遗传基础的研究进展突显了淀粉样蛋白和tau如何与脑结构和功能相互作用的复杂性和细微差别，从而产生与LOAD不同的EOAD表型阵列。在这个框架内，mEOAD的新兴工作提供了一个独特的机会来了解在症状出现前几十年发生的微妙的脑脊液、PET和MRI生物标记物的变化。

参考文献

Sirkis DW, Bonham LW, Johnson TP, La Joie R, Yokoyama JS. Dissecting the clinical heterogeneity of early-onset Alzheimer's disease. Mol Psychiatry. 2022 Apr 7. doi: 10.1038/s41380-022-01531-9. Epub ahead of print. PMID: 35393555.

编译作者：Leo Ray（brainnews创作团队）

校审：Charlie Brown（brainnews编辑部）

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