Alzheimers Dement综述：COVID-19感染后对认知功能的影响
The following article is from 小崔和他的小伙伴们 Author 季 瑶 梁春梅
随着越来越多的COVID-19患者康复，研究该病的中长期影响迫在眉睫。以往流行病学证据表明，流感患病后可发生神经系统并发症，特别是认知并发症。近期《Alzheimers Dement》发表了名为“Changes in cognitive functioning after COVID-19: A systematic review and meta-analysis”的文章，系统对COVID-19对没有认知损害病史的成年人的认知影响进行了回顾和荟萃分析，经过分析发现在感染SARS-CoV-27个月后，新冠肺炎康复者的一般认知能力低于健康对照组。
1. 介绍
随着越来越多的人从严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)的感染中恢复，研究该病的中长期影响迫在眉睫。大量证据表明，一些患者在急性感染期后表现出疲劳、“脑雾”或认知主诉等症状，通常被称为“慢性冠状病毒病”。一项研究使用了大量新冠肺炎患者病历中的多维数据，显示在患病30天后，个体的死亡风险增加，医疗资源利用率增高，神经认知障碍的负担加重。以往流行病学证据表明，流感患病后可发生神经系统并发症，特别是认知并发症。
鉴于新冠肺炎的高发病率以及与之相关的经济、健康和社会负担，研究其发生和潜在的机制至关重要。在目前的系统回顾中，作者评估了以前没有认知障碍的新冠肺炎成年患者认知障碍的发生率是否增加。
本研究的方案已在国际系统评价前瞻性登记册上登记。
2.1 资格标准
采用PICOS(人群、干预/关注问题、比较、结果和研究设计)方法。人群包括既往无认知障碍的新冠肺炎患者。干预/暴露包括患有COVID19疾病。对照组被指定为健康对照，没有新冠肺炎感染史或大流行前登记的患者。结果包括神经心理测试表现(无论是在新冠肺炎急性期或恢复后)。
资格标准如下：(1)对以前没有认知损害史的被诊断为患有新冠肺炎的成年人的研究；(2)新冠肺炎病后神经心理结果的研究；(3)以英语、西班牙语或葡萄牙语发表的研究。这次搜索是为了识别自新冠肺炎大流行开始以来发表的文章；因此，搜索日期从2020年1月1日到2021年12月13日。作者排除了：(1)包括痴呆、轻度认知障碍或主观认知障碍患者的研究；(2)社论/评论、重复出版物、非同行评议出版物/灰色文献和综述文章；(3)儿科研究(年龄<18岁)；(4)动物或临床前研究。
2.2 搜索策略
本研究于2021年3月19日在三个电子数据库：Medline、Web of Science和Embase中进行了系统的文献检索。
2.3 纳入和排除研究的标准
两名审查员根据资格标准独立筛选了标题和摘要。与第三位评审员讨论后协商出结果(图1)。
图1 文献筛选和选择的PRISMA流程图
2.4 数据提取和综合以及存在偏差的风险
收集了以下可用的数据类别：研究设计、样本量、国家、患者人口统计学、人口环境、与新冠肺炎感染相关的评估时间、认知测试工具、神经心理学结果和使用世界卫生组织量表计算的新冠肺炎疾病严重程度。其中一位评价者进行了数据提取，另一位评价者评估了提取数据的准确性。作者对包含相同结果的文章(最小n=3)进行了荟萃分析(例如，相同的神经心理测试)。
2.5偏差的统计分析和评估
基于新冠肺炎患者和未患者之间的神经心理测试总分，进行了荟萃分析。所有数据均使用Rv4.0.5以及meta和dmetar软件包进行分析。使用Higgin&Thompson I2和DerSimung-Laird估计值测量tau2统计量的异质性，并用Cochran Q检验。对于汇集效应大小和研究的总体效应大小的估计，作者应用了随机效应模型方法。作为总结性测量，作者计算了组间的平均差值(MD)。定义了P<0.05(双侧)的统计显著性水平，并以95%的可信区间(CI)呈现了效果和预测。使用漏斗图和Egger不对称性检验来评估发表的偏倚。两位评价者使用Newcastle-Ottawa (NOS)独立地对纳入研究的质量进行了评级。
3.1 所包括研究概览
去掉重复项后，从数据库中确定了总共6202份记录(图1)；在筛选标题和摘要并阅读全文后，排除了6127份记录。最终27项研究被纳入综述，包括2103名患者和506名健康对照。两组平均年龄和性别比例的差异无统计学意义。表1列出了纳入研究的特点，其中13项是队列研究，7项是病例对照研究，5项是病例系列研究，2项是病例报告。研究包括了一系列不同严重程度的患者，从无症状感染到需进入重症监护病房(ICU)的严重感染。感染至神经心理评估的时间跨度包含COVID-19的急性期到感染后7个月。一系列一般认知筛查工具以及更广泛的神经心理学组件被用于评估认知功能，其中一些结果被评估为连续变量，而其他研究根据特定标准将结果归类为认知障碍(轻度、中度或严重)或没有认知缺陷。其中大多数研究来自欧洲(见原文表1)。
3.2 新冠肺炎急性期的认知功能
五项研究检查了新冠肺炎急性期的患者。其中一份病例报告在整个病程中对一名中度新冠肺炎患者进行了跟踪调查，发现认知缺陷增加到第10天，之后认知功能开始改善，到第16天恢复到正常。另一项病例对照研究包括年轻的无症状患者，发现患者和健康对照组在流利性、视觉感知和命名方面存在差异。急性新冠肺炎期认知障碍的发生率在普通医院的轻度至中度患者队列中为61.5%，在康复诊所的中度至重度患者队列中为12%至80%。
病例报告和病例系列研究深入探讨了新冠肺炎急性期的认知功能，报告了执行功能、注意力、记忆和言语流利性的低分。病例报告描述了一名年轻患者在感染后出现新发的一过性注意力和记忆障碍，后续在3个月的随访中完全恢复正常。
3.3 新冠肺炎康复后的认知功能
病例对照研究报告的结果基本上是一致的；所有研究都发现，新冠肺炎后患者组的认知得分显著低于对照组。一项针对年轻人群的研究报告称，新冠肺炎患者的MoCA认知评估存在认知障碍，与神经精神症状或疾病严重程度无关。队列研究显示中度认知障碍在新冠肺炎后患者中的发生率很高，在所有报告患病率的研究中超过50%。一项关于中到重度新冠肺炎患者的研究报告，出院2个月后58.7%符合中度神经认知障碍的标准，18.4%符合严重神经认知障碍的标准。其中，认知领域受损最多的是即刻言语记忆和语言流畅性。一项研究评估了自感染以来最长的患者(7个月)，包括749名患有中到重度感染的年轻患者，并发现认知障碍的频率很高。最突出的缺陷是加工速度、执行功能、语音流畅度等。
3.3.1全球认知纵向研究
来自厄瓜多尔的一项研究包括大流行前的认知功能测量；血清阳性的轻度症状新冠肺炎患者在6个月内的认知功能下降幅度明显大于血清阴性的患者(21%比2%)。在调整了心血管危险因素、睡眠质量、抑郁和教育因素后，血清阳性者认知能力下降的风险是后者的18.1倍。这项研究报告了COVID-19急性期认知障碍的患病率较高，在出院后1个月对队列进行了随访，发现MoCA和简易精神状态检查(MMSE)总分明显高于入院时。
3.4 疾病严重程度和症状的影响
目前发表的论文数量不足，无法就新冠肺炎的严重程度或疾病症状类型如何影响认知做出结论。一项研究对出院后1个月有功能依赖的中到重度住院患者进行了测试，发现接受机械通气治疗的患者比只接受氧疗的患者有更好的认知表现。同样，另一项队列研究发现，与接受无创呼吸机治疗的患者相比，接受重症监护的成人呼吸窘迫综合征(ARDS)患者遭受的脑缺氧更少，因此认知后遗症也更少。
一项研究了18名患有COVID-19后轻至中度的年轻患者报告通过患病时间、住院时间和持续躯体症状的数量来评估疾病的严重程度，结果发现这些变量都与认知能力无关。同样，有其他报告称，在住院时间、住院期间总需氧量或其他急性严重程度指标方面，新冠肺炎的严重程度与认知功能(康复后3-4个月)之间没有相关性。然而，全球认知障碍和执行功能障碍都与呼吸道症状的严重程度和较差的肺功能相关。此外，D-二聚体最大值水平越高，言语记忆和精神运动速度越差。
3.5蒙特利尔认知评估(MoCA)的Meta分析
共有5项报告MoCA认知评估结果的研究，包括新冠肺炎患者与对照组。有证据表明新冠肺炎感染对MoCA总分有影响。此外，尽管有影响力的评估报告没有异常值，但其研究规模很大，可能会影响总体结果(见图2)。这是唯一一项包括无症状年轻患者的研究，在MoCA中没有发现认知差异，但在更具体的认知评估中发现了缺陷。发表偏倚检验显示显著的不对称性，图中的不对称(见图4)表明了发表偏向，即由于对要发表的期刊不太感兴趣而没有提交负面研究的可能性。然而，当研究数量很少(即k<10)时，Egger检验可能缺乏检测偏差的统计能力。此外，还进行了基于年龄的Meta回归分析，以研究年龄对新冠肺炎术后患者微血管病变的影响(见图5)。
图2 MoCA荟萃分析森林图
图3 影响力评估
图4 MoCA荟萃分析发表偏倚
图5 荟萃回归模型：按年龄列出的MoCA
3.6 偏差风险评估
两位评价者使用Newcastle-Ottawa量表(或NOS)对纳入研究的质量进行了独立评级(见表2)。对病例对照研究和队列研究的质量分别从三个方面进行评估：研究组的选择、组的可比性以及病例对照研究或队列研究的暴露或结果的确定。总之，当使用卫生研究和质量机构(AHRQ)的阈值标准时，20项研究中有9项为好，1项为可，10项为差。
表2 在荟萃分析中使用Newcastle-Ottawa量表对非随机研究进行研究设计和质量评分，并根据AHRQ标准进行分类
4.1 主要调查结果摘要
作者的系统回顾强调，评估新冠肺炎对认知的影响的证据很少。目前，很少有文献研究患有和不患有新冠肺炎的患者之间的认知功能差异，到目前为止，只发表了27项针对既往没有认知障碍的患者的研究。
荟萃分析显示，在急性发作期和感染后6个月的评估期间，新冠肺炎携带者的一般认知功能比没有新冠肺炎的人差。按年龄进行的荟萃回归分析报告称，年龄的增加与认知功能障碍的增强相关。
虽然很少有研究评估特定的认知领域，但通常早期的结果表明，执行功能、记忆和注意力是新冠肺炎患者在疾病3个月后与健康对照组之间更频繁显示出差异的领域。
4.2 对主要调查结果的解释
新冠肺炎相关的潜在认知损害的病理机制尚不清楚，但可能包括病毒入侵造成的细胞损害、继发性炎症反应、调节神经保护和神经免疫调节功能的血管紧张素转换酶2活性降低、氧化应激以及与严重新冠肺炎相关的缺氧、败血症和/或多器官损害。ARDS幸存者的认知障碍在出院时为70%至100%，1年为46%至80%，5年为20%。关于缺氧对认知的负面影响的研究表明，研究可能呈现出不同的模式和严重程度。
在新冠肺炎后认知障碍的案例中，这种联系就不那么清楚了。这篇综述中包括的两项研究报告了认知障碍和较差的肺功能之间的关系，表明向大脑输送的氧气减少可能起到了作用。然而，并不是所有的研究都报告了他们的受试者是否患有急性呼吸窘迫综合征，在那些确实报告了这种情况的研究中，急性呼吸窘迫综合征的严重程度(因此缺氧)之间的联系尚未建立，或者它们呈现出相互矛盾的结果，即严重程度越高的患者功能越好。在解释结果时，严重程度和年龄之间的相互作用是应该始终考虑的，因为新冠肺炎的严重程度与年龄有关，而在普通人群中，年龄是认知障碍的风险因素。
可能导致认知损害的另一个方面是血管受累。只有一项研究报告了D-二聚体水平，在认知障碍的受试者中升高。然而，这并不是这篇综述中研究的主要焦点，未来的研究应该集中在D-二聚体的作用和新冠肺炎的血管后果及其在认知功能中的作用。
精神错乱可能在认知障碍与新冠肺炎的关系中起一定作用。根据世卫组织的说法，意识和/或精神错乱可能是新冠肺炎在就诊时的核心症状。此外，一项快速回顾报告称，在ICU接受治疗的新冠肺炎患者中，超过一半的人出现精神错乱，这与类似的冠状病毒如MERS和SARS一致。
然而，在综述中，作者排除了先前存在认知障碍的人，这是一个特别容易发生精神错乱的人群。此外，作者单独描述了在可能存在精神错乱的急性期进行的研究。相比之下，其余的研究是在SAR-CoV-2感染后2周至7个月进行的，因此，任何已报道的认知障碍都不太可能是由新冠肺炎相关的精神错乱引起的。此外，在目前的综述中，有证据表明，即使在无症状和轻微的新冠肺炎病例中，也有明显的认知功能障碍。在新冠肺炎的急性期，精神错乱的病因可能是多因素的。严重新冠肺炎中常见的临床并发症，如肺炎、不良反应、缺氧和呼吸衰竭也是精神错乱的独立危险因素。
此外，其他可能的机制包括感染中枢神经系统的系统性炎症或由血脑屏障通透性介导的颅内细胞因子风暴。这些机制也可能导致新冠肺炎急性期患者的认知障碍。
4.3 优势和局限性
研究的优点在于系统的审查过程是根据PRISMA准则进行的。然而，应注意到几个限制。首先，可用的证据来自于在小样本量下进行的少量研究。其次，一些研究使用了认知筛选工具和一般认知功能的测量，而不是一系列全面的特定领域测试。第三，作者专注于那些在感染SARS-CoV-2之前认知完好无损的人，但没有考虑年龄和其他先前存在的合并症的不利影响。第四，由于结果评估的异质性，作者只能对一小部分研究进行荟萃分析，无法评估临床上有意义的认知障碍的两种类别。此外，研究的异质性阻碍了作者得出确定的结论，因为研究人群和设计在疾病严重性和评估时间等方面存在差异。最后，由于疫情是最近才发生的事件，要确定新冠肺炎康复后认知障碍还会持续多久，长期的跟踪调查现在仍是不可能的。
4.4 未来研究
由于目前文献中的证据不足，因此迫切需要对新冠肺炎的认知后果这一主题进行更多的研究。比较健康对照和康复的新冠肺炎患者的前瞻性研究应该系统地设计，并包括广泛的严重程度，包括无症状的病例，以及轻、中、重度新冠肺炎患者。应在急性期结束时和在较长的随访期内对更多的患者进行调查，以核实症状的持续时间和认知功能的改善或稳定。应描述患者发病前的人口统计学和临床特征，并与新冠肺炎谱一起，与认知损害的存在、严重程度和持续时间相关。由于现仍处于大流行的早期阶段，目前有效确定长期影响的后续时间有限。因此，需要进行更长时间的跟踪研究。研究方案应该使用全面的认知功能成套测试和定期的长期认知评估，最好是标准化的，以便进行跨国比较。只有一项来自低收入和中等收入国家的研究；因此，需要对这些地区进行更广泛的研究，特别是考虑到教育在认知储备方面的潜在作用。低正规教育已被发现对认知产生有害影响。
4.5 相关性和影响
审查的结果从临床、个人和公共卫生的角度有几个影响。有人建议，可能存在一种“长期冠状病毒病”综合征，其症状可能是认知功能障碍。到目前为止，虽然已经公布了处理新冠肺炎长期症状的快速指南，但还没有国际上公认的长期冠状病毒综合症的诊断标准。
此外，从个人角度来看，与新冠肺炎相关的认知障碍可能会影响生活质量和功能(例如，超过80%的患者报告在出院4个月后在日常生活中经历严重的认知困难)。这突显了对COVID-19患者进行疾病后系统性认知筛查的重要性，这可能是COVID-19后护理和管理的重要因素。在这篇综述报道的研究中，MoCA是最常用的工具，所以这可能是一个相关的新冠肺炎后认知评估的筛查工具。然而，其他数字认知筛选工具的最新发展可能会提供其他选择。现在没有足够的后续时间来确定新冠肺炎的潜在认知影响在受影响的个体中持续多长时间，这些影响可能会随着时间的推移而不同。
作者的系统综述强调了缺乏研究新冠肺炎对认知功能的影响，特别是在特定认知领域的影响。尽管Meta分析表明，新冠肺炎患者康复后的总体认知水平低于健康对照组，但证据仍然不足，尚不能得出确切的结论。但可初步表明，个体从新冠肺炎康复后可能会出现认知障碍，未来的研究还需要进一步明确这些症状会持续多久，以及它们是否与患者的特定特征有关。
编 译：季 瑶
校 审：梁春梅
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