Frontiers综述：中枢和外周免疫系统在神经退行性疾病中的新兴作用

几十年来，人们普遍认为血脑屏障 (BBB) 通过阻断外周免疫细胞和体液免疫因子在中枢神经系统 (CNS) 中为大脑提供免疫特权环境。近年来，越来越多的证据表明外周免疫系统在调节 CNS 稳态和疾病方面发挥着关键作用。

近年来，神经炎症作为许多神经退行性疾病的治疗靶点备受关注。神经退行性疾病的特征是进行性功能障碍和中枢神经系统神经元的丧失，越来越多的研究集中在外周免疫系统和中枢神经系统之间的联系，以及在神经退行性疾病中的作用。在这篇综述中，作者强调了外周和中枢免疫系统在神经退行性疾病中的新兴作用，更好地了解免疫系统的新兴作用可能会改善神经退行性疾病的治疗策略。

研究结果

一、中枢神经系统

中枢神经系统中细胞的变化集中在小胶质细胞、星形胶质细胞少突胶质细胞中。作为中枢神经系统稳态的一部分，小胶质细胞在生理条件下保持静止，执行免疫监视功能。这些细胞发挥吞噬作用，吞噬侵入大脑的病原体和细胞碎片。另一方面，小胶质细胞也能够在某些刺激下转化为激活的表型，伴随着转录变化以发挥促炎功能。小胶质细胞不仅能够与中枢神经系统的免疫成分相互作用，而且还能与渗入中枢神经系统的外周免疫成分相互作用。

图1 小胶质细胞激活及静息态

星形胶质细胞为神经元提供营养支持，调节神经系统的代谢平衡，在促进突触的形成和功能以及维持大脑和血脑屏障的结构方面发挥着重要作用。此外，越来越多的研究证明星形胶质细胞是一把双刃剑。与巨噬细胞的M1和M2极化状态相似，小鼠反应性星形胶质细胞被定义为A1和A2。A1 星形胶质细胞具有促炎和神经毒性，与神经退行性疾病的进展有关。相反，A2 星形胶质细胞具有神经保护功能。

图2 星形胶质细胞病理条件下的状态

 其他类型的细胞还有少突胶质细胞、内皮细胞、周细胞等，都参与病理条件下的大脑免疫调节，与神经炎症和神经退行性疾病有关。

二、外周免疫系统

参与外周免疫系统的细胞主要包括中性粒细胞、单核细胞、NK细胞、树突状细胞、T细胞、B细胞等。在患有中枢神经系统炎症的个体中，脑脊液中的B细胞数量增加了数倍，在 PD患者中检测到外周血中B淋巴细胞亚群水平降低。尽管越来越多的证据表明 B 细胞参与了神经退行性疾病，但适应性免疫的变化是由 CNS 损伤引起还是继发于中枢神经系统损伤仍需要进一步研究。

CNS内的T细胞通常被认为是致病的，尤其是在神经炎症性疾病的情况下，异常的T细胞通过与大脑中的神经胶质细胞的互作和促炎介质的分泌来促进神经炎症的扩大。最近的研究表明，T 细胞在限制炎症和中枢神经系统损伤、感染和神经退行性变方面发挥着积极作用。T细胞之间的平衡，可以在中枢神经系统中发挥有益或有害作用，这仍有待进一步研究。

三、神经退行性疾病中外周和中枢免疫调节

在脊髓侧索硬化症（ALS）、阿尔兹海默症（AD）、帕金森病（PD）等一些中枢神经系统的退行性疾病中，外周和中枢免疫系统的调节在病理发展中发挥重要作用。先天性免疫和适应性免疫系统参与ALS的病理过程；小胶质细胞可能在 AD 的发病机制中具有双重作用，与小胶质细胞跨膜蛋白相关的基因（如 TREM2 和 CD33）的功能丧失突变与小胶质细胞吞噬作用降低相关，被认为是 AD 的遗传风险因素；此外，星形胶质细胞、单核细胞可能参与了PD的发病机制，PD 患者外周血单核细胞失调，其中促炎单核细胞比例增加伴随着PD中 CCR2-CCL2 轴的激活。

图3 中枢和外周免疫细胞在神经退行性疾病发病机制中的作用

综上，对于神经退行性疾病的免疫治疗，要关注 CNS 免疫、外周免疫，还要关注它们的相互作用。目前对中枢神经系统与外周免疫相互作用的理解的局限性是亟待克服的挑战。详细了解从外周循环到CNS的免疫细胞浸润过程中的关键步骤以及对这些步骤的积极干预，可能会开发更有效的疗法来治疗这些神经退行性疾病。

参考文献

Zang X, Chen S, Zhu J, Ma J and Zhai Y (2022) The Emerging Role of Central and Peripheral Immune Systems in Neurodegenerative Diseases. Front. Aging Neurosci. 14:872134. doi: 10.3389/fnagi.2022.872134.

编译作者:  原代美少女 (Brainnews创作团队) 

校审: Simon (Brainnews编辑部)

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