Immunity: 小胶质细胞和神经细胞中的 I 型干扰素信号促进与Aβ 斑块相关的记忆障碍
阿尔茨海默病（AD）的特征性病变是淀粉样蛋白（Aβ）沉积和神经原纤维缠结，同时神经炎症反应在AD中也非常重要。虽然如此，在AD中破坏认知和记忆的核心免疫信号目前还不清楚。
近年来研究发现I型干扰素（IFN-I），一种固有免疫的细胞因子，和IFN刺激基因（ISGs）在AD小鼠模型和人类AD大脑中发现，因此Cao教授及其团队深入地研究了IFN-I及其通路与AD发病的相关性，并将其成果“Concerted type I interferon signaling in microglia and neural cells promotes memory impairment associated with amyloid β plaques”于2022年4月发表于Immunity 杂志。
欢迎加入
全国胶质细胞学术讨论群
全国神经免疫学术讨论群
添加小编微信
brainnews_11
-留言：胶质细胞、神经免疫研究群-
淀粉样变促进了大脑中
IFN-I的进行性激活
该团队首先构建了一个可以检测IFN-I的AD模型鼠。结果显示，GFP+细胞（Aβ斑块相关的小胶质细胞）随着小鼠月龄增长而增多（图1.A和B），GFP+细胞的核Stat1（IFN-I激活的标志）增加（图1.C），Axl（一种ISGs）的表达和GFP信号高度重叠（图1.D）。
在β淀粉样变过程中，Clec7a高表达的小胶质细胞会出现疾病相关表型，该实验发现大约有一半Clec7a+细胞是GFP+细胞（图1.E）。在Aβ斑块的中央区也出现GFP信号（图1.F）。
图1. 5xFAD小鼠脑内IFN-I信号的进展性变化
IFN-I阻断可以挽救记忆和突触缺陷
该团队将IFNα受体（IFNAR）抗体注入4个月龄的5xFAD小鼠脑室内，之后进行行为学实验评估小鼠的认知（图2.A）。结果显示，5xFAD小鼠的认知功能下降，而注射αIFNAR的5xFAD小鼠则表现得与对照组相似（图2.B）。
此外，5xFAD小鼠的突触素（突触前）和PSD95（突触后）以及c-FOS（神经元活动）明显降低，但它们的水平在IFNAR阻滞组中升高（图2.C和D）。虽然IFNAR阻滞可以恢复认知功能和突触水平，但是对于Aβ负荷没有明显改变（图2.E）。
图2. 长期IFN-I 阻滞可以拯救小鼠的记忆和突触损伤但没改变Aβ斑块负荷
IFN-I阻断可以降低小胶质细胞增生
炎症和神经炎性病变
实验发现IFN-I阻断组的Stat1明显降低（图3.A）。且其皮层和海马下托中，小胶质细胞减少，Axl和Clec7a以及ISGs的表达降低（图2.B-D）。磷酸化神经丝+营养不良轴突和磷酸化tau都出现明显降低（图2.E和F）。
图3. IFN-I 阻滞可以缓解小胶质细胞增生，炎症，轴突营养不良以及神经炎性tau
选择性删除小胶质细胞Ifnar1
可以改变小胶质细胞的激活
防止突触后丢失
之后该团队构建了选择性删除小胶质细胞Ifnar1 的5XFAD;MKO小鼠，发现Ifnar1和ISGs显著降低，Stat1蛋白缺失（图4.A），小胶质细胞减少，Axl的表达降低（图4.B）。
此外，虽然ISGs的转录明显降低，但是经典的疾病相关小胶质细胞的标志物并没有发生改变（图4.C）。5XFAD;MKO小鼠中只恢复了突触后的丢失（PSD95）（图4.D）。
图4. 选择性删除小胶质细胞的Ifnar1可以降低小胶质细胞的活性以及挽救突触后丢失
选择性删除神经元细胞Ifnar1
可以降低Aβ斑块恢复突触前末端
该团队还构建了选择性删除神经外胚层来源的细胞（神经元和其他胶质细胞）Ifnar1 的5XFAD;NKO小鼠，其Stat1的表达也降低（图5.A），出现Aβ斑块负荷和IFITM3（增强Aβ产生）减少（图5.B和C），挽救了突触前丢失，而不是突触后丢失（图5.D），这可能与突触前pStat1在该小鼠中减少有关（图5.E）。
图5. 选择性删除神经元的Ifnar1可以降低Aβ斑块负荷以及挽救突触前丢失
IFN-I信号通路会促进
小胶质细胞介导的突触吞噬
该团队还发现，5月龄的5XFAD小鼠中的小胶质细胞会通过IFN-I信号选择性地吞噬PSD95（图6.A和B），GFP+小胶质细胞中PSD95的含量也增高（图6.C）。Axl是Tyro3、Axl和Mer(TAM)家族的成员，在胞吞作用中起着重要的作用，Gas6是其配体，与小胶质细胞吞噬Aβ相关。
该实验发现大量Gas6，伴随着Axl，沉积在5XFAD小鼠PSD95+突触末端，且Axl和PSD95有着强相关性（图6.D-F），同时Axl和Gas6的共定位与IFN-I信号有关（图6.G），此外在临床样本中也发现Axl在AD中明显升高（图6.H）。
图6. IFN-I刺激的Axl+小胶质细胞优先吞噬突触后成分
结 论
IFN-I信号在AD模型中激活，通过小胶质细胞和神经细胞的不同作用，产生突触前和和突触后的丢失以及认知功能障碍，说明IFN-I信号可能是导致AD的重要因素。
参考文献
Roy et al., Concerted type I interferon signaling in microglia and neural cells promotes memory impairment associated with amyloid β plaques, Immunity (2022), https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.03.018
编译作者：KK（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）