Front.aing neurosci综述：大脑衰老如何影响脑出血？

脑出血(ICH) 是常见一种脑卒中亚型，是血管破裂和随后出血进入周围脑组织引起的一类脑损伤。ICH 占全球中风病例的 10-20%。ICH的危险因素包括高血压、脑淀粉样血管病、高龄、吸烟、糖尿病、酗酒、药物滥用、亚洲种族、遗传因素、更年期和口服抗凝剂治疗等，随着年龄的增长，发生 ICH 的风险会增加，与年轻人相比，老年人发生ICH的风险高出5 倍。然而，衰老在ICH的病理生理学中的作用仍然未被充分研究。缺乏临床前研究限制了对ICH 诱发脑损伤的复杂分子机制的理解，以及将临床前研究转化为潜在的人类治疗方法。

来自美国奥古斯塔大学的作者撰写综述描述了衰老及其他因素对脑损伤疾病的影响。

研究结果

1、脑血管循环和脑出血

脑血管系统与年龄相关的变化包括血管僵硬、血管密度降低、血管壁增厚、内皮功能障碍和血脑屏障通透性增加。总体而言，这些由年龄引起的脉管系统变化可以使脑实质更容易受到ICH引起的脑损伤。年龄增加了高血压和 CAA（淀粉样血管病) 的患病率，这是 ICH 的常见病因。衰老背景下的高血压会导致动脉硬化，这些因素可能会导致 ICH。

2、免疫反应和脑出血

衰老是一个复杂的过程，随着年龄的增长，免疫系统会发生显着变化。在健康的老年大脑中，小胶质细胞（在先天免疫反应中起关键作用的细胞）的激活增强已在包括人类在内的多种哺乳动物中得到报道。此外，高龄与神经元死亡、认知功能下降以及称为炎症老化的慢性低度炎症状态有关，其特征是促炎细胞因子水平升高。普遍认为，免疫细胞的衰老和年龄依赖性变化会导致炎症，而炎症又可能是老年人先天性和适应性免疫反应受损的部分原因。

大脑衰老的另一个标志是氧化应激和脂质过氧化增加。一个普遍的假设是，年龄引起的自由基损伤的积累会促进神经炎症。与成年人相比，老年啮齿动物大脑中的促氧化和炎症基因总体增加，而抗氧化基因减少。此外，活性氧可以驱动持续的小胶质细胞活化并促进 M1 小胶质细胞活化。

3、铁和脑出血

铁是导致 ICH 后急性和迟发性脑损伤的关键因素。由于红细胞溶解和随后血红蛋白释放到细胞外空间，脑内铁（一种血红蛋白降解产物）浓度在 ICH 后达到非常高的水平。大脑中铁的积累会引发一系列有害反应，例如自由基产生、线粒体损伤和巨噬细胞/小胶质细胞活化，破坏细胞稳态并最终导致神经元死亡、氧化性和炎症性脑损伤以及 ICH 后的神经功能缺损。在 ICH 的急性期，溶血产生的铁可增强凝血酶诱导的神经毒性并导致脑水肿。

衰老通常与黑质、壳核、苍白球、尾状核和皮质中的过量铁积累有关，这可以进一步调节 ICH 后的脑损伤。此外，年龄介导的红细胞脆性增强，可能会改变 ICH 后红细胞溶解率，导致血红素或铁诱导的脑损伤增加。

4、认知和脑出血

ICH后痴呆症的患病率很高（ICH 前为 9% - 29%，ICH 后为 14%-88%），在 ICH 后，认知缺陷可能由急性出血性病变引起，也可能由于血管和非血管病变的缓慢积累而以进行性方式出现。

图1 衰老调节ICH后脑损伤的可能机制示意图

5、预后因素和脑出血

鉴于与 ICH 相关的极高的发病率和死亡率，患者预后的预测因子具有很高的临床意义。不良患者结局的预测因素包括高龄、ICH 体积增大、脑室内出血、GCS 评分和脑中ICH位置。评估这些预后因素有助于建立 ICH 评分或预测 30 天死亡率的风险分层量表。

综上，脑出血是一种复杂的疾病，目前为止并没有有效的治疗方法。衰老对疾病的发展和进展具有多方面的影响，因此，老龄化可能会给 ICH 治疗带来无数独特的挑战。然而，ICH 后大脑中发生的分子水平变化仍然很大程度上未知。该综述从衰老可能导致的致病因素上来分析脑出血的可能病理机制。

鉴于世界范围内人口老龄化趋势上涨，老年人口占人口总数增加，并且老年人口中 ICH 的发病率可能增加，有必要对老年动物受试者进行额外的临床前研究，以更好地了解老龄化在 ICH 中的作用病理学，这反过来将有助于开发新的治疗策略。

参考文献

Watson N, Bonsack F and Sukumari-Ramesh S (2022) Intracerebral Hemorrhage: The Effects

of Aging on Brain Injury. Front. Aging Neurosci. 14:859067. doi: 10.3389/fnagi.2022.859067

编译作者:  原代美少女 (Brainnews创作团队) 

校审: Simon (Brainnews编辑部)

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