Front. Cell neurosci综述：小胶质细胞在自杀行为病理中参与的作用

自杀是一种复杂的行为，由各种社会、文化、生物、心理和环境因素之间错综复杂的多维相互作用引起，是一项复杂的公共卫生挑战，全世界每 40 秒就有一人死亡。对死于自杀者的人脑样本的研究揭示了小胶质细胞数量、形态以及基因和蛋白质表达的直接变化。

此外， SB风险因素导致炎症和氧化应激活动，这些活动可能会影响对SB的易感性或抗性的小胶质细胞突触重塑。为了进一步推动这一观点，来自加拿大维多利亚大学的作者撰写综述，总结了当前小胶质细胞在自杀行为病理中参与的作用。讨论集中在形态、基因和蛋白质表达以及功能方面的小胶质细胞状态多样性。

研究结果

1、 自杀行为与外周和中枢炎症分子增加有关

临床研究发现，SB 患者脑内促炎细胞因子（如 IL6 和 TNF）的循环蛋白水平升高，抗炎 IL2 的循环蛋白水平降低。血浆IL6蛋白水平升高与攻击性和冲动性特征之间存在关系，此外，经常用于治疗肿瘤恶性肿瘤和慢性病毒性肝炎的 IFNα 疗法通常与 SB 的发展有关。

2、 压力后自杀行为的风险可能涉及小胶质细胞的炎症活动

体内证据表明，SB 个体中存在增加的小胶质细胞炎症活动。TSPO 是一种线粒体外膜蛋白，由大脑中的小胶质细胞、巨噬细胞、星形胶质细胞、内皮细胞和室管膜细胞表达，它在中枢神经系统炎症期间表现出明显的上调，与没有自杀念头的患者相比，在存在自杀念头患者的脑中发现了显著升高的TSPO结合。但小胶质细胞炎症活动的可能结果在 CNS 中是多种多样且影响深远的，需要更加细致的讨论。

（1） 首先，压力引起的炎症可能会破话血脑屏障（BBB）的小胶质细胞。穿过 BBB 的细胞因子促进了外周免疫系统和小胶质细胞之间的双向相互作用，被破坏的 BBB 会增加炎症分子和细胞向 CNS 的流入。研究发现，BBB在有 SB和自杀意念的患者脑中受到损害，BBB 完整性降低，紧密连接蛋白Cldn5的 mRNA 下调。对于小鼠模型，从易感小鼠中分离出的小胶质细胞选择性地表达与细胞外基质分解、炎症反应、细胞因子产生、活性氧和代谢过程有关的转录物，这些转录物与衰老相关的转录组变化高度相关。

（2） 在压力引起炎症后，由压力易感性和炎症增加介导的其他途径可导致BBB 通透性受损和 SB 风险升高。此外，生活方式也影响小胶质细胞和血脑屏障功能。BBB 通透性似乎同样受到生活方式因素的影响，例如睡眠。成年雄性小鼠的慢性睡眠限制降低了紧密连接蛋白（如Cldn5 ）的 mRNA 表达，并增加了静脉注射死亡的皮质和皮质下摄取，表明 BBB 完整性降低。昼夜节律，尤其是控制睡眠-觉醒模式并且在精神疾病中经常受到干扰，也在 BBB 调节中发挥作用。

图1 小胶质细胞参与因自杀行为而改变的途径

3、 小胶质细胞可能在压力易感性时招募非常驻的中枢神经系统免疫细胞

小胶质细胞是中枢神经系统中常驻免疫细胞，也可以被外周免疫细胞群，例如来自脉络丛、脑膜和血管周围空间的巨噬细胞浸润。对于小鼠的研究发现，外周单核细胞向 CNS 的募集增加与焦虑和 MDD（严重抑郁症） 样行为的增加有关。

4、 小胶质细胞启动是早期逆境的标志

当重新暴露于免疫挑战时，压力引起的炎症可以促使小胶质细胞做出更强烈的反应。出生前小胶质细胞的活化启动，可能会破坏髓鞘形成并增加日后的自杀行为风险，并且增加于自杀行为相关的小胶质细胞突触的修剪，影响下丘脑-垂体-肾上腺功能。

此外，小胶质细胞具有极强的异质性，在中枢神经系统中分布存在区域差异，例如，成年雄性和雌性小鼠的皮质区域数量较多，而小脑中较少。研究证据推测，小胶质细胞参与氧化应激，通过NOX2 对病原体和炎症分子的反应产生，在自杀中被招募。在死于窒息自杀的个体的死后脑样本中，与健康对照组和非自杀性窒息相比，NOX2 蛋白在皮质 GABA 能抑制神经元中显着上调，而在 MAC387 阳性细胞（代表小胶质细胞和巨噬细胞）中的表达程度较低。

总之，作者讨论了几种小胶质细胞参与自杀行为病理过程的可能机制，选择性调节小胶质细胞参与炎症通路的神经病理学特征，增强抵抗力的有希望帮助预防自杀死亡行为。

参考文献

Gonçalves de Andrade E, González Ibáñez F and Tremblay M-È (2022) Microglia as a Hub for Suicide Neuropathology: Future Investigation and Prevention Targets. Front. Cell. Neurosci. 16:839396. doi: 10.3389/fncel.2022.839396

编译作者:  原代美少女 (Brainnews创作团队) 

校审: Simon (Brainnews编辑部)

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