Frontiers最新综述：“GABA转换” 在神经系统疾病中的研究进展
兴奋-抑制(E-I)失衡已被证明会导致广泛的神经发育障碍疾病，包括自闭症谱系障碍、癫痫和精神分裂症。GABA神经传递是成熟大脑中的主要抑制信号，与氯离子稳态的适当调节密切相关。
在大脑成熟过程中，氯离子跨神经元细胞膜转运的作用变化逐渐将大多数GABA信号从对神经元激活的兴奋性转换为抑制性，而这种GABA转换（GABA-shift）的失调可能导致多种与环路功能障碍有关的神经发育异常。
虽然GABA转换传统上被视为大脑发育过程中发生的现象，但最近的证据表明，由于受影响神经元的“退化”，这种GABA转换也可能与神经精神疾病有关。
在本篇综述中，作者综合最新研究讨论了：
1、GABA转移现象背后的细胞信号传导和调节机制，特别是氯离子共转运蛋白NKCC1和KCC2的作用，以及这些调节过程如何在神经发育和神经精神疾病中发生改变。
2、在大脑发育过程中，GABA能中间神经元和其他细胞类型对GABA转换的影响。
3、靶向NKCC1和KCC2作为与氯离子稳态和GABA转换异常的神经精神疾病治疗策略的最新进展。
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发育中GABA的作用
在突触形成之前，GABA信号在发育中的神经元网络中是活跃存在的。在发育中的神经系统中，细胞内的氯离子浓度很高，这时GABA是激活型的。去极化的GABA会促进钙进入细胞，这反过来会触发各种信号级联反应，导致神经突生长和突触发育。
而GABA转换究竟是什么时候发生的？从去极化到超极化GABA转换的确切时间在神经元类型、大脑区域甚至性别之间存在很大差异。
影响KCC2和NKCC1表达和
功能的细胞信号通路和机制
KCC2由SLC12A5基因编码，产生两种亚型（KCC2a和KCC2b），这两种亚型仅在神经元细胞中表达。研究表明BDNF可调节KCC2的表达。特别是，BDNF增强了未成熟神经元中的KCC2表达，但抑制了成熟神经元中的表达。这种相反的作用是通过不同的通路介导的。
相比之下，目前对NKCC1表达（由SLC12A2基因编码）的调节知之甚少，已观察到BDNF和催产素下调其表达。然而，在未成熟神经元中维持高NKCC1表达所需的因素仍有待确定。
除了转录机制外，KCC2和NKCC1也通过调节其表面表达和活性水平的翻译后修饰进行调节。不含赖氨酸(K)(WNK)-丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶39(SPAK)/OSR1氧化应激反应1(OSR1)途径是主要的两种转运蛋白的调节器根据细胞内氯化物浓度来协调它们的活动。
GABA转换过程中
不同细胞类型之间的相互作用
哺乳动物皮层包含广泛的抑制性神经元，它们的数量在整个发育和GABA转换结束过程中发生变化。中间神经元发育分阶段进行，从神经发生开始，然后是迁移，最后嵌入并调节环路。这个过程在整个GABA转换期间仍在进行，中间神经元的一些亚群比其他亚群更早成熟。
有趣的是，抑制性神经元网络的发育期在人类等大型动物中会暂时延长，这可能有助于这些生物表现出高水平的认知灵活性，同时也使它们容易受到许多疾病状态的影响产生不精确的GABAergic活性。
目前，关于神经胶质细胞类型对GABA效应转换的贡献是一种关键缺失部分。星形胶质细胞的存在已被证明可以增加GABA在体外的转换速度，但是在体内很难重复这种实验。KCC2蛋白需要较低的细胞外钾浓度才能将氯离子带出细胞。
有大量证据表明星形胶质细胞主要负责在神经元活动发作后清除细胞外K+，或者通过局部摄取或重新分布以缓冲在整个与星形胶质细胞连接的间隙中。此外，GABA信号可以双向调节星形胶质细胞钙水平，这反过来又控制ATP和其他胶质递质的释放。
多项研究证明了慢性炎症性疼痛与脊髓中KCC2下调之间的联系。有趣的是，神经元KCC2水平变化的触发器似乎是BDNF，它可能从附近的神经胶质细胞中释放出来。最初，小胶质细胞被认为是罪魁祸首。然而，最近的证据表明星形胶质细胞信号传导对于调节KCC2和NKCC1都很重要。
神经发育和神经精神疾病中的
GABA转换缺陷
KCC2和NKCC1在维持氯离子稳态以及在大脑发育过程中GABA转变的关键作用，许多研究揭示了患有各种神经发育和神经精神疾病的患者KCC2和NKCC1的变化。最近的几项研究已经确定了SLC12A5的突变，这些突变来自婴儿期癫痫和迁移性局灶性癫痫发作(EIMFS)影响的儿童。
此外，另一项研究发现，来自澳大利亚高热惊厥家族患者的KCC2中存在明显的突变(R952H)，其通过降低KCC2表面表达和功能破坏了氯离子稳态。最近，在ASD中也发现了SLC12A5中的R952H和R1049C突变。此外，结节性硬化症或IIb型皮质发育不良患者，这两者都是难治性癫痫的常见原因，其KCC2和NKCC1的表达和水平也有变化。
调节KCC2和NKCC1表达
以纠正与过度兴奋和E-I失衡
相关的神经系统疾病的
遗传和药理学方法
以往研究证明了NKCC1特异性抑制剂布美他尼（临床上通常用作利尿剂）是SZ小鼠模型，唐氏综合征(DS),Rett 合征,22q11.2缺失(DiGeorge)综合征, 新生儿癫痫和ID的有效治疗方法。
最近的研究进一步确定了一种称为ARN23746的新型治疗分子和一系列KCC2表达增强化合物(KEECs)对能有效对抗DS和ASD小鼠模型的核心症状。然而布美他尼在这些试验中可能阻碍其有益效果的一个特殊问题是其对中枢神经系统的渗透性差。
幸运的是，与布美他尼相比，ARN23746在小鼠体内的药代动力学特征似乎要更好，因此让人看到了希望，即ARN23746及其衍生物可能对人类产生更有效的影响。因此，继续努力以识别不具有外周效应（如布美他尼）的新治疗分子（如ARN23746和KEECs）可能会证明是更富有成效的。
总 结
这篇综述试图列出GABAergic信号在早期发育过程中发生的变化，特别关注GABA转换，包括它如何在健康组织中进行，以及它如何在各种病理状态下被破坏。更好地掌握在发育过程中控制GABA转换的因素可能可以更好地了解成人神经网络退化过程中发生的情况。
GABA转换开始和成功完成的确切触发因素是什么？不同细胞类型在GABA转换中的影响和参与，GABA能信号传导的持续维持，以及细胞内和细胞外氯离子的调节是一个极其重要的话题，同时神经胶质细胞的贡献程度也仍然是很感兴趣的话题。
参考文献
How staying negative is good for the (adult) brain: Maintaining chloride homeostasis and the GABA-shift in neurological disorders. Frontiers in Molecular Neuroscience. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnmol.2022.893111/abstract
编译作者：凌晨一点半（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）