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阿尔茨海默病的发生离不开遗传因素的作用。在晚发型阿尔茨海默病当中，半数以上的患者都受到APOE这个基因的影响。如果遗传到该基因的APOE4变异体，患阿尔茨海默病的风险可能增加3倍以上；如果不巧，从父母双方遗传到的两个等位基因都为APOE4，那么患病风险将是其他人群的10倍左右。尽管APOE4基因变体被公认为阿尔茨海默病的最强遗传风险因素之一，这个基因究竟为什么能够促发阿尔茨海默病，却一直没有确切的答案。如何针对性地帮助携带APOE4基因的人——占人群中14%——开发治疗方法，也就无从谈起。麻省理工学院（MIT）蔡立慧教授的团队多年来致力于探究APOE4基因在阿尔茨海默病发展中的作用。日前，这支研究团队在顶尖学术期刊《自然》上发表的论文提供了最新答案，系统地揭示了APOE4对不同类型的脑细胞产生的影响，并由此为阿尔茨海默病的治疗指出了新的方向。欢迎加入
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APOE基因编码载脂蛋白E，参与脂质代谢。在前期的一系列工作中，研究团队已经注意到APOE4会破坏几类脑细胞的脂质处理方式，包括神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞。此次的新研究中，科学家们首先对比了携带不同APOE基因变异体的人脑样本，其中一部分携带一个或两个APOE4，另一部分携带APOE基因更常见的变异体形式，即不影响阿尔茨海默病风险的APOE3。利用单核细胞RNA测序（snRNA-seq）的方法，研究人员系统地比较了所有主要类型的脑细胞中的基因表达。结果显示，APOE4与人脑所有细胞类型中广泛的基因表达变化有关，特别是明显改变了与胆固醇平衡和运送有关的信号通路。蔡立慧教授指出：“在我们观察到的许多病理现象背后，脂质失调可能是一种根本的生物学原因。”
▲蔡立慧教授（图片来源：麻省理工学院Picower研究所）髓鞘的变化尤其受到了研究人员的关注。髓鞘富含胆固醇等脂质分子，是包裹在神经轴突外的“绝缘层”。作为神经细胞之间传递信息的“电缆”，轴突如果没有髓鞘的适当保时，电信号的传送受到很大影响。蔡立慧教授和Manolis Kellis教授合作发表于2019年的一篇《自然》论文就曾发现，在罹患阿尔茨海默病的个体中，许多与轴突再生、髓鞘形成的基因出现明显变化。作为形成髓鞘的“主力”，少突胶质细胞的相关基因受到了明显影响。
与这些发现一致，此次的新研究显示，携带APOE4的少突胶质细胞由于胆固醇失衡，影响了髓鞘形成。这些细胞中，胆固醇合成基因的表达增加，但这些脂肪的运送过程受到阻碍，从而阻碍了髓鞘化的过程。对人脑组织的观察发现，携带APOE4的细胞在胞体内堆积了异常多的胆固醇，但在神经轴突周围的胆固醇却相对较少。伴随着胆固醇定位的变化，APOE4携带者的大脑中还可以看到髓鞘减少，例如在连接左右半球的胼胝体，轴突周围的髓鞘明显变薄。这一现象同样出现在携带人类APOE4基因的小鼠身上。
▲对死后的人脑组织样本进行染色，可以看到APOE4携带者的髓鞘化程度明显低于APOE3携带者（图片来源：参考资料[2]；Credit：麻省理工学院Picower研究所，蔡立慧实验室）研究人员进一步使用源于人类个体的诱导多能干细胞培养少突胶质细胞，这些细胞的APOE基因分别为APOE4或APOE3。同样，体外培养的细胞中也能看到，APOE4引起细胞内囤积过多胆固醇，并且给负责运送脂质的内质网造成了巨大压力，导致内质网运送出去的胆固醇减少。随后，这些细胞与神经元共同培养时，无论神经元本身携带哪种APOE，APOE4版本的少突胶质细胞都无法像APOE3细胞那样充分在神经元轴突四周形成髓鞘。那么，针对少突胶质细胞恢复其脂质平衡，是否能扭转APOE4基因引起的阿尔茨海默高风险呢？基于这种思路，研究团队找到了一种富有潜力的干预措施。研究人员选择了两类药物：抑制胆固醇合成的他汀类药物，有助于胆固醇运输的环糊精（cyclodextrin）。实验结果显示，应用于上述体外培养的APOE4少突胶质细胞时，环糊精可以减少胞内胆固醇的囤积，并促进与神经元共培养时形成髓鞘，相比之下他汀类药物没有起到作用。研究团队还进一步在阿尔茨海默病小鼠模型上开展了研究，他们给拥有人类APOE4基因的小鼠注射了环糊精，与注射生理盐水的对照组相比，环糊精干预后的小鼠在两项不同的记忆测试中都取得了更好的成绩，表明改善髓鞘和提高认知能力之间存在关联。
▲环糊精（CD）干预帮助携带人类APOE4基因的阿尔茨海默病模型小鼠恢复髓鞘形成，促进记忆（图片来源：参考资料[1]）
研究论文总结说，这些结果在APOE4基因、胆固醇、髓鞘形成和大脑记忆之间建立起了功能化的联系，从而为治疗阿尔茨海默病提供了治疗机会。“我们看到了一种在细胞模型和小鼠模型中可以恢复少突胶质细胞功能和髓鞘形成的方法，这一点令人鼓舞。”蔡立慧教授表示，“不过，除了少突胶质细胞，我们可能还需要找到临床有效的方法来干预小胶质细胞、星形胶质细胞和血管，最终真正对抗这种疾病。”
参考资料：
[1] Joel W. Blanchard et al., APOE4 impairs myelination via cholesterol dysregulation in oligodendrocytes. Nature (2022) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05439-w
[2] Alzheimer’s risk gene undermines insulation of brain’s “wiring”. Retrieved Nov. 17, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/970974
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