NB：南通大学高永静教授综述星形胶质细胞调节慢性痛的分子机制

星形胶质细胞调节慢性疼痛的细胞分子机制

Astrocytes in Chronic Pain: Cellular and Molecular Mechanisms

卢焕俊¹ • 高永静¹

¹南通大学疼痛医学与特种医学研究院，神经再生协同创新中心，南通 226019，中国

第一作者：卢焕俊

通讯作者：高永静 

在中枢神经系统中，超过一半的细胞是胶质细胞，包括星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞，其中星形胶质细胞占胶质细胞的20%–40%，是中枢神经系统中数量最多的胶质细胞。星形胶质细胞不仅为神经元提供结构和营养支持，还参与多种生理和病理过程。在组织损伤或疾病状态下，星形胶质细胞转变为活化状态、释放胶质递质并参与神经系统疾病的调控，包括神经退行性疾病、慢性疼痛等。例如，星形胶质细胞通过形成间隙连接蛋白复合物直接相互通讯，这种复合物结构允许相邻细胞自由交换离子和小细胞溶质成分；当中枢神经系统中的神经元被激活时，星形胶质细胞通过与脑血管的广泛接触来调节血流；星形胶质细胞还可以通过胶质细胞-神经元或胶质细胞间相互作用调节伤害性突触传递和网络功能。在慢性疼痛状态下，星形胶质细胞在脊髓水平通过调控小胶质细胞激活和神经元突触传递功能放大疼痛信号的传递；在脊髓上中枢，星形胶质细胞通过调节突触形成等机制参与调节慢性疼痛相关厌恶和焦虑情绪。

本综述中，作者概述了星形胶质细胞在慢性疼痛中的作用和机制，包括星形胶质细胞激活与慢性疼痛的关系、参与慢性疼痛调控的星形胶质细胞信号分子（如炎症性细胞因子和趋化因子、通道蛋白、酶、非编码RNA等）、慢性疼痛下星形胶质细胞和小胶质细胞以及神经元的相互作用、活化的星形胶质细胞调节慢性疼痛的胞内机制以及脊髓上脑区（如前扣带皮层、杏仁核、中脑导水管周围灰质）的星形胶质细胞对慢性疼痛及相关的情绪的调节。

其中，在星形胶质细胞和小胶质细胞均表达的细胞因子TNF-α、IL-1β及趋化因子CCL1、CCl2、CCL3、CXCL10等的激活参与调控神经病理性疼痛。另外，水通道蛋白4（AQP4）、参与形成内向整流钾通道的磺酰脲受体1（SUP1）、涉及钙离子通透的嘌呤受体P2X3、金属基质蛋白酶（MMP2, MMP9）、转化生长因子激活激酶1（TAK1）、组织纤溶酶原激活剂（tPA）、N-myc下游调节基因（NDRG2）、成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）、TNF受体相关因子6（TRAF6）、长链非编码RNAPVT1等均在脊髓星形胶质细胞表达并参与慢性疼痛调节。星形胶质细胞、小胶质细胞、神经元之间通过分泌介质维持交互作用：初级传入末梢或神经元释放CCL2，CX3CL1诱导脊髓背角小胶质细胞活化；小胶质细胞通过释放炎症因子如TNF-a诱导星形胶质细胞的激活；激活的星形胶质细胞释放的趋化因子如CCL2、CXCL10作用于神经元上的受体，从而导致兴奋性突触传递的增加；神经元也通过释放CXCL13或Wnt5促进星形胶质细胞的活化。星形胶质细胞内的JNK激酶、JAK/STAT3、NFkB、Smad等对于胶质调质的产生起重要作用。

最后作者对星形胶质细胞参与调控慢性疼痛的可能的下游分子进行了介绍，对如何将其作为治疗慢性疼痛的替代策略和应用前景进行了展望，提示靶向调控星形胶质细胞的药物开发，可能是慢性疼痛治疗的新策略。

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图1  慢性疼痛过程中星型胶质细胞、小胶质细胞和神经元互作示意图。神经损伤诱导CXCL13的释放，CXCL13通过CXCR5受体激活星形胶质细胞。星形胶质细胞的活化导致 CX43 表达的上调和 CX43 介导的功能从间隙连接通信切换到 CX43 半通道介导的旁分泌信号，导致促炎症因子、趋化因子、谷氨酸和 ATP 的释放增加，这些细胞因子通过 P2RX4、P2RX7 和其他受体激活小胶质细胞。小胶质细胞受体的激活诱导促发性细胞因子（包括TNF-α和IL-1β）的释放，并进一步增强神经元兴奋性。这些细胞因子还可以导致转录调节因子TRAF6，STAT3的上调，以及随后星形胶质细胞中JNK和ERK途径的激活，进一步增加趋化因子的产生和释放，并促进慢性疼痛的恶化。

关键词：星型胶质细胞；小胶质细胞；神经元胶质细胞互作；脊髓；慢性疼痛

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https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-022-00961-3

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