Nature Reviews Neuroscience 最新文献：如何正确看待成瘾？
成瘾是可遗传的。目前有理论认为，物质/药物（substance）引起的神经环路变化会促进成瘾的发展。全基因组关联研究已经开始支持成瘾倾向的多基因结构，并揭示与风险相关的基因位点可分为：与一般广谱成瘾倾向相关的基因位点，和与特定物质成瘾风险相关的基因位点。
基于这一认知，近日，Ryan Bogdan团队将这些基因组发现与目前对成瘾神经生物学的理解相结合，提出了一种新的成瘾神经生物学(GINA)模型。他们在Nature Reviews Neuroscience杂志上发表了最新的研究成果，名为“The Genetically Informed Neurobiology of Addiction (GINA) modely”。
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当长期经常使用某种物质有助于维持体内平衡时，就会出现成瘾。成瘾者常常追求增加物质的数量、剂量和效力，以试图获得在最初使用期间经历的越来越短暂的“快感”。在本文中，作者将人类成瘾遗传研究的知识整合到脑部疾病模型中，进而提出一个新模型：成瘾的遗传信息神经生物学 (GINA) 模型。
基于大脑的成瘾模型
根据最新的成瘾神经生物学模型，皮质纹状体，和皮质边缘环路中的物质和/或经验依赖性改变（图1）驱动的三个成瘾阶段：狂欢–中毒、退缩-负面影响和全神贯注-预期。
在成瘾神经生物学模型的暴饮暴食阶段，物质诱导的神经奖励回路刺激提供了积极的强化作用，这个阶段对成瘾的影响最大。
随着重度物质的持续使用和向严重 SUD 的发展，有学者提出物质的强化特性转变为负强化。这种向成瘾的戒断-负面影响阶段的转变以痛苦和快感缺乏为标志，以及在没有药物作用的情况下出现的令人厌恶的生理状态和心理状态。
在该模型的第三阶段，药物使用与奖励和缓解的反复配对导致认知上的关注——对药物的预期，以期获得这些效果，这通常以药物渴望的主观体验为特征。
图1.成瘾的皮质纹状体和皮质边缘回路。
成瘾遗传学
SUD 的遗传在很大程度上是跨物质共享的，但也存在重要的特定物质（图2）。GWAS 表明，在考虑到成瘾的共同遗传后，残留和物质特异性变异，通常由编码代谢因子和物质特异性受体的基因变异赋予。与成瘾相关的 GWAS 已经开始揭示与成瘾的三阶段神经生物学模型趋同的证据，并强调了易感性在该框架内的作用。
揭示功能性神经影像学表型的遗传结构更具挑战性。UKB中t-fMRI 和静息态功能连接表型的 GWAS 显示遗传力低，并且识别出的基因位点很少。因此，尽管成瘾的功能性神经影像学研究很突出，但遗传性极低。
图2.SUD的基因结构。
先天和/或因果关系？
由于精神病表型和大脑表型之间存在适度但显著的遗传相关性，因此成瘾相关位点的变异与神经表型之间的关联部分归因于这些变异的多效性。然而，如果成瘾被概念化为药物暴露的升级，而大脑表型作为这种长期暴露的目标，那么药物相关基因位点变异对大脑的任何影响都可能代表遗传因果关系（这可以通过孟德尔随机化进行测试，图3）。解释 SUD 多基因性质的现代遗传因果关系方法可以估计共享遗传的比例或识别可能是因果关系的遗传变异。
脑成像 GWAS 中发现的遗传变异与物质使用和 SUD 的 GWAS 中发现的遗传变异之间相关性的证据。这些研究为成瘾家族史与大脑结构和功能之间的关联提供了令人信服的支持，在物质使用开始之前进行调查，并进一步支持神经发育假说。然而，即使是关于产前暴露的研究也因遗传易感性的代际传递而变得混乱。
图3.使用基因组学来验证成瘾假设。
GINA模型
作者概述了成瘾发展的综合框架——GINA 模型（图4）。 GINA 模型的核心是多基因影响。奖赏、负面影响和执行功能背后的神经环路以及药物特异性途径，它们充当多基因影响、成瘾风险和后遗症的基础。环境因素充当过滤器，基因-大脑关联通过它影响成瘾相关行为。虽然 GINA 模型是作为一个框架来整合临床和人群成瘾的成像和遗传学研究的，但它也可以扩展到评估 SUD。
图4.GINA模型
结 论
将遗传学和神经科学结合在一起，尤其是在考虑环境因素的背景下，可以为成瘾的起源提供可靠的理解。它甚至可以为预防从无问题使用到适应不良使用的关键转变提供线索，并阐明有效的治疗途径。
通过提出综合 GINA 模型，作者鼓励采用多因素视角来看待成瘾——这一过程代表了遗传易感性和环境风险以及恢复力的动态联结，这是通过与发育相关的大脑成熟和物质引起的大脑改变来实现的。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41583-022-00656-8
参考文献
Bogdan R, Hatoum AS, Johnson EC, Agrawal A. The Genetically Informed Neurobiology of Addiction (GINA) model. Nat Rev Neurosci. 2023 Jan;24(1):40-57. doi: 10.1038/s41583-022-00656-8. Epub 2022 Nov 29. PMID: 36446900.
编译作者：Ayden（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）