Nat Aging：新研究通过刺激神经元自噬缓解老年小鼠的抑郁样表型
衰老通常伴随着严重的认知障碍、记忆力减退和与年龄相关的抑郁症。抑郁症类似于加速衰老的状态，因为抑郁症患者往往表现出更高的年龄相关疾病发病率，包括阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病。
海马体在调节记忆和抑郁方面起着关键作用。海马神经发生对记忆形成和认知功能至关重要。生长分化因子11（GDF11），它是转化生长因子β（TGF-β）超家族的成员，在胚胎发育中起着关键作用，是多种组织的模式化和形成的关键调节因子。在发育中的中枢神经系统中，GDF11调节神经发生的进展以及神经亚型的分化。
近日，巴黎城市大学巴斯德研究所Pierre-Marie Lledo和Lida Katsimpardi研究团队在Nature Aing上发表研究，发现在老年小鼠中全身施用GDF11可以改善记忆，并以神经发生非依赖性的方式减轻衰老和抑郁样症状。
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全身GDF11给药可恢复记忆衰退
并减轻抑郁样表型
研究人员通过腹腔给药GDF11的方式，持续3w后检测老年鼠的行为学。新型物体识别测试（NORT）发现老年小鼠无法辨别新物体，而GDF11治疗的老年小鼠的新物体辨别指数显著增加[Fig.1a,b]。海马依赖性空间记忆任务结果类似[Fig.1c,d]。均证实了GDF11在改善年龄相关记忆障碍方面的作用。
随后，通过一系列行为学检测了抑郁样表型水平。总的来说，GDF11治疗小鼠的得分表明抑郁样表型的症状有所改善[Fig.1e-h]。因此，大量的行为测试表明，GDF11的给药特异性改善了记忆和抑郁样表型。
Figure 1 全身GDF11给药可恢复老年小鼠的记忆衰退和抑郁样表型
GDF11治疗引起的细胞变化
接下来，研究人员通过分析GDF11治疗9天后的年轻和老年小鼠的大脑，试图确定GDF11治疗的细胞机制。首先发现，与老龄小鼠相比，老年GDF11治疗的DG的颗粒下层（SGL）中神经发生显著增加[Fig.2a-c]。
其次，定量SA-βGal+检测海马DG SGZ中的甩来细胞，发现GDF11治疗导致SA-βGal+数量显著减少。此外，在GDF11处理的老龄小鼠中，p16INK4A和p19ARF（衰老关键介质）表达显著降低。
随后，还检测了参与自噬的关键蛋白的表达。结果发现，用GDF11全身治疗的老年小鼠显示出所有自噬相关蛋白的显著上调[Fig.2h-k]。
Figure 2 GDF11治疗在老年小鼠脑中诱导的细胞变化
GDF11脑输注以神经发生非依赖方式的作用
研究人员通过侧脑室内（ICV）置管给药，行为学检测发现将GDF11直接输注到大脑中与全身注射产生相同的行为结果。检测神经发生发现直接ICV输注GDF11对海马神经发生无影响，但海马中自噬相关蛋白显著增加。因此，与全身给药相比，GDF11在大脑中的直接输注具有明显的效果，并且不会影响神经发生。
接着，通过体外实验检测GDF11对海马神经元的直接影响。C-fos检测发现cLTP（阳性对照）和GDF11表达cFos的神经元数量显著增加[Fig.1a-d]。同时，GDF11处理还显著增加了原代海马神经元树突棘密度。
这些结果表明，至少在体外，GDF11可以直接刺激海马神经元的神经元活动。并进一步表明，GDF11通过典型的SMAD2/3信号通路调节神经元活性，并增强原代海马神经元的自噬。
Figure 3 GDF11在体外调节神经元活性并增强海马神经元的自噬
GDF11全身给药减轻临床前
抑郁症小鼠模型中的抑郁样症状
为了研究GDF11是否能对小鼠产生抗抑郁作用，研究人员使用基于CORT慢性治疗的抑郁症样表型的成熟临床前模型。年轻（2个月大）雄鼠在经过4周CORT或vehicle治疗后，在分两组每天接受GDF11或saline，持续3周。
通过行为学检测抑郁和焦虑样表现，表明在抑郁症样行为的临床前模型中给予GDF11能够减弱年轻小鼠的抑郁症样表型[Fig.4]。
Figure 4 在年轻的CORT小鼠中用GDF11治疗后，抑郁样表型的行为症状得到缓解
人类受试者中
GDF11的血液水平与MDD呈负相关
最后，研究人员探索了GDF11的血液水平是否与人类的相关病理有关。有趣的是，与健康年龄匹配对照组相比，MDD受试者血液中的血清GDF11水平显著降低[Fig.5]。这些发现揭示了血液GDF11水平与MDD以及当前抑郁状态有关，并表明GDF11可以被认为是人类MDD的可靠生物标志物。
Figure 5 血液中GDF11的水平与人类受试者的MDD相关
结 论
本文表明，在老年小鼠中全身施用生长分化因子11（GDF11）可以改善记忆，并以神经发生非依赖性的方式减轻衰老和抑郁样症状。这些发现确定了在大脑中与GDF11作用相关的机制途径，并揭示了GDF11作为抗抑郁候选物和生物标志物的未知作用。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s43587-022-00352-3
参考文献
Moigneu, C., Abdellaoui, S., Ramos-Brossier, M. et al. Systemic GDF11 attenuates depression-like phenotype in aged mice via stimulation of neuronal autophagy. Nat Aging (2023).
编译作者：Young（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）